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        黃體生成素在卵泡發(fā)育中的作用及早卵泡期黃體生成素預(yù)處理

        2014-04-07 23:43:31靳鐳徐蓓
        生殖醫(yī)學(xué)雜志 2014年12期
        關(guān)鍵詞:顆粒細(xì)胞卵母細(xì)胞卵泡

        靳鐳,徐蓓

        (華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,武漢 430030)

        黃體生成素(LH)對(duì)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育及成熟起到非常重要的作用。如果LH 水平低于閾值,雌二醇(E2)合成不足,卵泡發(fā)育受阻。由于內(nèi)源性促性腺激素缺乏導(dǎo)致的低LH 水平可造成無(wú)排卵型不孕(WHO I型無(wú)排卵)[1]。在IVF 長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)周期中,尤其是應(yīng)用長(zhǎng)效制劑時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)垂體降調(diào)節(jié)過(guò)深的情況,這時(shí)LH 水平低于閾值,表現(xiàn)為降調(diào)節(jié)后卵泡數(shù)量減少,直徑較小,血清中E2和LH 濃度低,對(duì)卵泡刺激素(FSH)刺激反應(yīng)延遲,影響IVF臨床結(jié)局。對(duì)于這些患者,可考慮給予LH 預(yù)處理。

        一、LH 的生理作用

        LH 在卵泡發(fā)育的不同階段發(fā)揮不同的作用。在早卵泡期,由于卵泡膜細(xì)胞上表達(dá)LH 受體,LH作用于卵泡膜細(xì)胞,刺激其產(chǎn)生雄激素。根據(jù)兩細(xì)胞-兩性腺激素學(xué)說(shuō),雄激素可作為底物增強(qiáng)芳香化酶的活性,刺激顆粒細(xì)胞產(chǎn)生雌激素。另一方面,雄激素可促進(jìn)卵泡募集及小竇卵泡的發(fā)育,增加顆粒細(xì)胞FSH 受體的表達(dá),增強(qiáng)卵泡對(duì)FSH 的敏感性,促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖[2-3]。

        隨著卵泡的增大及雌激素合成增多,膜細(xì)胞LH 受體增加。同時(shí)在足夠FSH 的刺激下,在顆粒細(xì)胞也逐漸表達(dá)LH 受體,因而中晚卵泡期成熟顆粒細(xì)胞能直接對(duì)LH 產(chǎn)生應(yīng)答。一旦顆粒細(xì)胞產(chǎn)生LH 的受體,LH 便可以發(fā)揮FSH 的大部分生物活性,包括對(duì)芳香化酶系統(tǒng)的刺激。因而,此時(shí)受FSH 刺激的卵泡內(nèi)的顆粒細(xì)胞對(duì)FSH 和LH 可產(chǎn)生類似的反應(yīng),尤其在FSH 和LH 非飽和狀態(tài)下,此反應(yīng)具有附加性[4]。由此解釋了優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇機(jī)制:即在同批次卵泡中顆粒細(xì)胞對(duì)FSH 最敏感的卵泡最先開始分泌雌激素,而后者通過(guò)對(duì)下丘腦垂體軸的負(fù)反饋,來(lái)抑制FSH 的分泌。此時(shí),血中FSH 濃度下降,不足以維持高FSH 閾值的卵泡的發(fā)育,這些卵泡便逐漸走向閉鎖,而優(yōu)勢(shì)化的卵泡能通過(guò)獲得LH 受體以減少對(duì)FSH 的依賴性,從而繼續(xù)分泌雌激素,不斷發(fā)育至成熟。

        月經(jīng)中期LH 峰的產(chǎn)生觸發(fā)卵母細(xì)胞的減數(shù)分裂,使卵丘復(fù)合物內(nèi)緊密排列的顆粒細(xì)胞變得分散,并改變卵胞壁結(jié)構(gòu),導(dǎo)致卵泡破裂和排卵,然后誘發(fā)顆粒細(xì)胞的黃素化。

        二、LH 閾值窗

        基礎(chǔ)及臨床研究均證實(shí)卵泡的發(fā)育需要LH 的刺激,并存在一個(gè)卵泡發(fā)育所需的最低LH 劑量,即LH 的最低閾值。雖然每個(gè)卵泡和卵母細(xì)胞正常發(fā)育所需的最低LH 閾值仍不清楚,但是此劑量很低,因?yàn)橹灰?%的LH 受體被占據(jù)后便可以引發(fā)最大程度甾體激素的合成,而1~10U/L 的LH 濃度足以刺激卵泡膜細(xì)胞[5]。

        雖然LH 對(duì)雌激素合成和維持卵泡優(yōu)勢(shì)化具有重要意義,但臨床研究發(fā)現(xiàn)過(guò)量的LH 會(huì)影響正常卵泡發(fā)育。如果卵泡處于高濃度的LH 水平,便會(huì)走向閉鎖或者黃素化,從而影響卵母細(xì)胞發(fā)育。由此可見,在自然月經(jīng)周期和促排卵周期中,正常卵泡的發(fā)育需要LH 濃度維持在最低閾值和最高閾值之間(即“LH 窗”)。在卵泡期的后半期,血中FSH 濃度下降,但此時(shí)卵泡對(duì)LH 具有反應(yīng)性,如果LH 濃度處于“LH 窗”內(nèi),卵泡繼續(xù)發(fā)育直至排卵。在月經(jīng)中期產(chǎn)生LH 峰時(shí),若血LH 濃度高于“LH 窗”上限(LH ceiling),則顆粒細(xì)胞停止繼續(xù)分裂,走向黃素化[6]。

        關(guān)于LH 窗的具體閾值,有研究認(rèn)為L(zhǎng)H 低于1.2U/L時(shí)卵泡膜細(xì)胞上雄激素合成不足,E2合成減少,最終導(dǎo)致卵母細(xì)胞不能完全成熟;高于5.0U/L,則降調(diào)節(jié)LH 受體,顆粒細(xì)胞增殖和芳香化酶活性受抑制,最終導(dǎo)致卵泡閉鎖和卵母細(xì)胞過(guò)早黃素化。因而認(rèn)為1.2U/L≤LH≤5.0U/L 是卵泡發(fā)育和卵母細(xì)胞成熟的“閾值窗”[7]。

        三、低促性腺激素性腺功能減退癥患者——探索LH 在卵泡正常發(fā)育中作用的最真實(shí)模型

        低促性腺激素性腺功能減退癥(HH)是一種罕見的由于下丘腦-垂體功能減退導(dǎo)致的生殖功能障礙,具體表現(xiàn)為FSH 和LH 水平異常低下、卵泡發(fā)育停滯、E2水平低下、閉經(jīng)、黃體酮撤退無(wú)出血。HH 患者是探索促性腺激素在卵泡正常發(fā)育過(guò)程中“扮演何種角色”最真實(shí)的模型。

        對(duì)于HH 患者,雖然單獨(dú)應(yīng)用尿源性FSH 和重組人FSH(rhFSH)可誘發(fā)多個(gè)卵泡發(fā)育,但卵巢內(nèi)分泌存在異常,E2水平低下,且卵母細(xì)胞受精率也較低。有證據(jù)顯示對(duì)于內(nèi)源性LH<1.2U/L 的HH 患者,單獨(dú)使用FSH 不能促使卵泡發(fā)育,需要FSH 和LH 共同作用[8]。一項(xiàng)歐洲多中心研究按照給予重組人LH(rhLH)劑量不同,把患者隨機(jī)分為4組(分別給予rhLH 的劑量為0、25、75或225 U/d,同時(shí)給予固定的rhFSH 150U/d),研究結(jié)果顯示LH 0U/d和25U/d組卵泡發(fā)育差、雌激素水平低,而LH 75U/d和225U/d組其排卵率分別可達(dá)80% 和100%,225 U/d組雌激素水平最高[9]。因而認(rèn)為,LH 可增強(qiáng)卵巢對(duì)FSH 的反應(yīng)性,促進(jìn)雌激素的合成。此外,該研究發(fā)現(xiàn),卵泡期增加LH的用量,生長(zhǎng)卵泡的數(shù)目會(huì)下降,與“LH ceiling”理論一致[9]。

        四、降調(diào)節(jié)對(duì)LH 的影響

        IVF-ET 中常規(guī)使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié),GnRH-a可有效抑制早發(fā)的內(nèi)源性LH 峰,增加卵泡發(fā)育的同步性并改善卵母細(xì)胞的質(zhì)量。但GnRH-a 對(duì)FSH 和LH 的抑制程度不同,可抑制90%LH、40%~60%FSH,因此降調(diào)節(jié)過(guò)深可能存在LH 不足[10]。

        如何判斷降調(diào)節(jié)后是否存在LH 不足,不同研究采用的LH 閾值不同。大多數(shù)認(rèn)為血清LH 不足的閾值為<1.2 U/L。但臨床研究發(fā)現(xiàn),在超排卵中LH 低于1.2U/L 并不影響妊娠結(jié)局[11]。其原因在于大多數(shù)降調(diào)節(jié)方案并未使LH 降至閾值水平;此外,促排卵過(guò)程中LH 作用被大劑量FSH 取代,故雖然LH 水平較低仍不影響IVF結(jié)果。另有研究對(duì)LH 的生物學(xué)活性幾乎完全受到抑制的患者進(jìn)行LH 免疫學(xué)測(cè)定,發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)的LH 濃度并不為零,推測(cè)這可能和體內(nèi)持續(xù)分泌無(wú)活性的激素(α亞單位和/或甲基化修飾的分子)有關(guān)。研究顯示,每日給予GnRH-a之后,可以部分釋放這種無(wú)活性的LHα亞單位;停止GnRH-a之后,血漿中LHα亞單位濃度急劇下降[12]。因此,通過(guò)常規(guī)的免疫學(xué)方法測(cè)定LH 并不能準(zhǔn)確反映LH 的生物學(xué)活性,難以判斷是否確實(shí)存在LH 不足。

        由于GnRH-a劑量、劑型種類、降調(diào)節(jié)方案的不同,對(duì)卵巢的抑制程度不同。此外,由于個(gè)體的差異,卵巢對(duì)GnRH-a或促性腺激素(Gn)的反應(yīng)差異很大,即使用相同的降調(diào)節(jié)方案仍然存在部分患者抑制過(guò)度的可能性,出現(xiàn)“卵巢慢反應(yīng)”(Suboptimal Ovarian Response),其特征表現(xiàn):卵泡刺激的第6~8天沒(méi)有直徑超過(guò)10mm 的卵泡;卵泡刺激第6天E2<658.8pmol/L;使用大劑量Gn,卵泡也不能生長(zhǎng)或生長(zhǎng)緩慢,每天卵泡直徑增長(zhǎng)由1~2mm 減緩至3d內(nèi)增長(zhǎng)<2mm[13]。對(duì)這部分患者,早卵泡期使用小劑量LH 能減少Gn劑量,縮短用藥時(shí)間,提高E2水平,改善IVF妊娠結(jié)局。

        除外卵巢慢反應(yīng)者,對(duì)于其它可能存在LH 不足患者如高齡、超長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)、促排卵過(guò)程中E2水平上升不理想或卵巢反應(yīng)不良需要LH 刺激產(chǎn)生較多雄激素以募集卵泡者,早卵泡期LH 預(yù)處理可能有利。

        五、早卵泡期LH/HCG 預(yù)處理對(duì)IVF 結(jié)局的影響

        1.LH 預(yù) 處 理 結(jié) 果:Balasch 等[14]對(duì)8 例HH患者進(jìn)行自身前后對(duì)照觀察。FSH 組采用緩慢遞增方案150U(d 1~14)、225U(d 15~21)、300U(d 22~28),如仍無(wú)反應(yīng)則取消周期;LH 預(yù)處理組使用rLH 300U/d,7d后使用rFSH 促排卵(方案同上),其中1例使用HCG(50U/d)代替LH 進(jìn)行預(yù)處理。結(jié)果顯示rLH 能顯著降低HH 患者FSH閾值,減少FSH 用量,增加雌激素水平和內(nèi)膜厚度。

        Durnerin等[15]的一項(xiàng)前瞻隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)146例患者黃體中期用長(zhǎng)效制劑達(dá)必佳4.2mg降調(diào)節(jié),14d后試驗(yàn)組給予rLH 300U/d,7d后給予rFSH 150U 促排卵,對(duì)照組直接給予rFSH 150U促排卵。結(jié)果顯示LH 預(yù)處理組小竇卵泡數(shù)、2PN數(shù)及優(yōu)胚數(shù)明顯增加。

        Kovaes等[16]的一項(xiàng)前瞻隨機(jī)對(duì)照研究中50例患者采用黃體期長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié),達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后試驗(yàn)組采用rLH 75U 共4d,rLH 停藥第一天開始用FSH 150U 促排卵,對(duì)照組不用rLH。結(jié)果顯示rLH 沒(méi)有明顯改善患者的卵巢反應(yīng)性,但rLH 組繼續(xù)妊娠率增加(44%vs.28%)、生化妊娠及自然流產(chǎn)率下降。

        最近的一項(xiàng)前瞻隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)150例患者采用黃體中期短效曲普瑞0.1 mg降調(diào)節(jié),14d后試驗(yàn)組用rLH 75 U ×4d,rLH 停藥第一天開始用rFSH 促排卵,對(duì)照組直接給予rFSH 促排卵。結(jié)果顯示rLH 組E2水平,優(yōu)胚率和胚胎著床率顯著增加[17]。

        本中心對(duì)1 344例GnRH-a長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)并達(dá)降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)(雙側(cè)卵泡直徑≤5 mm,血清LH<3U/L,E2≤110pmol/L)患者進(jìn)行研究,試驗(yàn)組在降調(diào)節(jié)后給予HMG 75Uqod預(yù)處理,至平均竇卵泡直徑>6mm,對(duì)照組直接予以rFSH 促排卵。結(jié)果顯示HMG 預(yù)刺激組Gn使用時(shí)間短,Gn使用總量低,OHSS發(fā)生率及周期取消率明顯下降,臨床妊娠率顯著升高(未發(fā)表數(shù)據(jù))。

        2.HCG 預(yù)處理結(jié)果:HCG 與LH 的結(jié)構(gòu)高度相似、共享同一受體,但HCG 具有更長(zhǎng)的半衰期,且與LH/HCG 受體結(jié)合更為緊密,因而具有更強(qiáng)的活性(HCG 活性為L(zhǎng)H 的6倍)。因此HMG 制劑中常添加10 U HCG 以維持LH 作用。對(duì)HH患者的研究發(fā)現(xiàn),HCG 預(yù)處理能顯著減少FSH 用量及持續(xù)時(shí)間,促進(jìn)卵泡發(fā)育,增加E2水平[18]。與LH 相比,雖HCG 與LH 都能激發(fā)血清中LH 水平持續(xù)升高,但HCG 激發(fā)的幅度更高[14]。徐艷文等[19]對(duì)2例HH 原發(fā)閉經(jīng)患者給予4個(gè)周期的促排卵治療,結(jié)果顯示單用HMG(75 U/L×9d,150U/L×4d)卵泡未發(fā)育,后加用HCG(100U/L×4d,200U/L×6d)卵泡發(fā)育,獲自然妊娠。因而認(rèn)為在給予HMG 后卵泡發(fā)育緩慢或無(wú)卵泡發(fā)育時(shí),添加HCG 100~200U,可成功誘發(fā)排卵。

        Motta等[20]回 顧 性 分 析 了100 例 行IVF 的 不孕患者,均采用拮抗劑方案,其中研究組(36例)于D1 給予rHCG 250μg預(yù)處理,D3rFSH 促排卵,對(duì)照 組(64 例)D3 直 接 予 以rFSH 促 排 卵,結(jié) 果 顯 示HCG 預(yù)處理組FSH 用量減少、優(yōu)胚率增加、胚胎著床率和繼續(xù)妊娠率顯著增高。

        Beretsos等[21]的前瞻隨機(jī)研究對(duì)50例患者采用黃體中期布舍瑞林噴鼻降調(diào)節(jié),達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后,研究組給予HCG 200U/d共7d,對(duì)照組不用HCG,之后兩組均用FSH 200 U/d促排卵。結(jié)果顯示,HCG 預(yù)治療組E2水平、優(yōu)胚率、內(nèi)膜質(zhì)量和妊娠率均明顯高于對(duì)照組。

        綜上所述,LH 在早卵泡期可通過(guò)促進(jìn)雄激素的合成、增加卵泡募集、改善顆粒細(xì)胞對(duì)FSH 的敏感性,調(diào)控卵泡的發(fā)育。對(duì)于HH 患者、過(guò)度降調(diào)節(jié)引起的LH 缺乏、卵巢低反應(yīng)、慢反應(yīng)人群給予早卵泡期LH/HCG 預(yù)處理可臨床獲益。

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