孫 科，李素梅

(安徽醫(yī)科大學附屬安徽省立醫(yī)院，合肥230000)

目前治療2型糖尿病的藥物主要包括雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑和胰島素等，在使用這些藥物時，常伴隨許多不良反應。因此，研發(fā)天然、不良反應小的植物降糖藥物越來越重要。民族植物學的報告顯示，世界上大約有1 200種植物具有降糖活性，中國藥典中列出了以桑樹的葉、根、樹皮、樹枝和果實為原料的防治糖尿病的方劑?，F(xiàn)將對桑提取物活性降糖成分及其治療2型糖尿病的機制作一綜述。

1 桑提取物中的活性降糖成分

1.1 生物堿 20世紀70年代后，世界各國的研究者相繼從桑白皮和桑葉中分離出1-脫氧野尻霉素(DNJ)。DNJ是一種哌啶生物堿，占桑樹亞氨基糖的50%。除了DNJ之外，學者們還從桑葉中分離出了DNJ的衍生物N-Me-DNJ、1，4-雙脫氧-1以及具有較強降糖作用的Fagomine等［1］。研究顯示，DNJ可以抑制糖尿病小鼠腸道葡萄糖吸收，并且通過調節(jié)葡萄糖轉運系統(tǒng)以及糖酵解和糖異生的酶，直接促進肝中葡萄糖的代謝，達到降低血糖的目的［2］。DNJ及其衍生物除了具有眾所周知的α-葡萄糖苷酶抑制性外，還可以改善脂肪組織對胰島素的敏感性以及上調葡萄糖轉運體4(GLUT4)［3］。

1.2 黃酮和多糖 桑樹中的總黃酮包括蘆丁、槲皮素、二氫山萘等黃酮類化合物及其衍生物。Wang等［4］在黑桑樹皮中分離出3個新化合物，包括2個黃酮類，1個2-苯基香豆素。桑葉提取物中除了生物堿和黃酮類，還有多糖類。Guo等［5］的研究結果表明，桑枝多糖組、二甲雙胍組與對照組相比，均可以顯著降低小鼠的空腹血糖水平，并增加空腹血清胰島素水平、恢復體質量重;桑枝多糖組的療效優(yōu)于二甲雙胍組。玄光善等［6］發(fā)現(xiàn)，桑葉多糖、黃酮、生物堿成分均可顯著降低糖尿病小鼠的血糖，并改善脂代謝異常，其中生物堿的降糖作用明顯優(yōu)于桑葉多糖和黃酮。

1.3 其他 除酚類物質及生物堿外，桑樹中尚含植物源性的蛻皮激素、三萜類化合物、氨基酸和肽類等。陳秋等［7］研究顯示，蛻皮甾酮在胰島素抵抗HepG2細胞模型中能提高胰島素介導的葡萄糖攝取和利用能力，即增加胰島素的敏感性，也能明顯改善糖代謝。

2 桑提取物中活性降糖成分的作用機制

2.1 抑制α-葡萄糖苷酶活性 α-葡萄糖苷酶位于小腸上皮杯狀細胞刷狀緣上，其抑制劑可有效延緩腸道內多糖、寡糖和雙糖的降解速率，使來自碳水化合物的葡萄糖降解和吸收入血的速度變慢，延緩餐后血糖水平的升高。已知的α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖和伏格列波糖，可以通過降低餐后血糖水平，改善糖尿病微血管、大血管并發(fā)癥，包括糖尿病視網膜病變、相關腎損害和神經病變等。DNJ通過模擬α-葡萄糖苷酶天然底物的信號反應，競爭性地結合α-葡萄糖苷酶作用位點，發(fā)揮抑制α-葡萄糖酶活性的作用，因此從DNJ中研發(fā)出了米格列醇。研究顯示，總多酚和黃酮類水平與α-糖苷酶和α-胰淀粉酶抑制活性呈正相關［8］。

2.2 抗氧化應激和抗炎 機體內活性氧(ROS)具有強氧化作用和細胞毒作用，但過量會引起分子、細胞和機體的損傷。ROS直接參與了2型糖尿病、高血壓、冠心病、老年癡呆、骨質疏松等多種老年相關性疾病的病理過程［9］。最近的研究證實，給予紅桑水提取物后，糖尿病大鼠的血糖與藥物呈劑量依賴性，糖化血紅蛋白顯著降低，血漿胰島素和C-肽水平提高;紅細胞、肝的抗氧化物酶活性及還原型谷胱甘肽水平均顯著升高，而血清和肝臟脂質過氧化物水平受到明顯抑制［10］。Yang等［11］的研究表明，1 mg/mL桑葉提取物能夠減少30%的活性氧簇，0.5 mg/mL多酚提取物可以使活性氧簇下降46%;巨噬細胞中超氧化物歧化酶1和谷胱甘肽過氧化物酶的活性明顯提高，桑葉多酚卻降低了過氧化物酶體增生物激活受體 γ(PPAR-γ)的表達。Kobayashi等［12］的結果表明，桑葉提取物可以通過PPAR-γ信號通路使高脂飲食的大鼠維持較低水平的氧化狀態(tài)。研究顯示，桑葉提取物(干粉)可明顯改善氧化應激對糖尿病大鼠的影響［13］。

研究表明，DNJ和meDNJ均可以增強SD大鼠有絲分裂素激活蛋白激酶(MAPK)mRNA的表達、激活β氧化系統(tǒng)，提高白色脂肪組織和血清中的脂肪因子水平，抑制脂肪在肝臟中累積，降低氧化應激［14］。在脂多糖(LPS)誘導的RAW264.7細胞系中，桑根酮C和桑根酮O均可以通過抑制IκBα的磷酸化和降解，抑制核因子(NF-κB)的活性，降低一氧化氮合酶(iNOS)的表達和NO產物，從而減輕炎性反應［15］。Li等［16］的研究表明，桑葉多糖可以有效地清除糖尿病患者體內的自由基和超氧陰離子，保護四氧嘧啶誘導損傷的胰島和恢復損傷的胰島β細胞;DNJ和多糖的復合物可以調節(jié)肝臟葡萄糖代謝的關鍵酶如葡糖激酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶、葡萄糖-6-磷酸酶及胰腺和十二指腸同源因子1、insulin-1和insulin-2的表達。

研究表明，桑提取物白藜蘆醇既可以抑制細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)和p38 MAPK磷酸化，又可以抑制 IκBα 降解、NF-κB的活化和環(huán)氧合酶 2(COX-2)的表達，從而抑制LPS誘導的人單核細胞系炎性反應中IL-8的水平［17］。經桑多糖治療后，糖尿病小鼠胰腺組織的腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-8、IL-6和COX-2表達水平均顯著降低;肝組織的錳超氧化物歧化酶和谷胱甘肽還原酶增加;胰腺組織的丙二醛明顯減少，血紅素加氧酶1 mRNA的表達明顯增加［5］。因此，桑多糖可能通過降低胰腺組織的炎性反應和改善氧化應激來降低糖血糖、糾正代謝紊亂。

2.3 改善胰島素抵抗 2型糖尿病的發(fā)病基礎是胰島素抵抗和葡萄糖誘導胰島β細胞的胰島素分泌功能缺陷。研究表明，桑葉黃酮能改善2型糖尿病胰島素抵抗大鼠的高胰島素血癥，降低血糖，提高胰島素敏感性［18，19］。DNJ可以通過上調脂肪組織脂聯(lián)素基因及其受體基因的表達，促進脂肪組織對葡萄糖的攝取，降低胰島素抵抗，從而提高胰島素利用率而降低血糖［20］。而桑葉多糖、桑葉黃酮和桑葉水提取物明顯增加胰島素抵抗HepG2細胞的葡萄糖利用及磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化水平，促進葡萄糖的吸收［21］。

2.4 促進胰島β細胞增生 桑葉提取物均可以恢復糖尿病 Wistar大鼠的胰島 β 細胞數目［10，22］。同時，經桑多糖治療后，糖尿病小鼠胰島的病態(tài)結構得到有效逆轉，與糖尿病組相比，胰島β細胞數目顯著增加［5］。

2.5 其他 桑葉提取物還有抗糖基化、促進GLUT4轉位和NOS的磷酸化等作用。研究表明，長期服用桑葉提取物對慢性糖尿病大鼠有抗糖化作用，桑葉提取物還可以通過激活PI3-K信號通路與促進 GLUT4轉位到細胞膜而發(fā)揮降糖作用［23，24］。DNJ也可以通過增加GLUT4基因的轉錄水平和激活一磷酸腺苷蛋白激酶，大量增加細胞膜GLUT4蛋白來降低血糖水平［20］。

綜上所述，桑提取物能夠有效地控制糖尿病患者的血糖水平。但目前國內外關于桑提取物的降糖機制研究尚不夠深入，且多以細胞和動物實驗為主，需要在分子層面加強其降血糖機制的研究;此外，還需進行大規(guī)模的臨床研究，評價其治療糖尿病的安全性和有效性，為其將來的開發(fā)利用提供科學依據。

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