中國(guó)藥科大學(xué)（211198）褚淑貞 李胤飛

1 兒童基本藥物制度建立的意義

1977年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出了基本藥物的概念，隨后制定了相應(yīng)的基本藥物目錄。2009年8月18日我國(guó)參照國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，也開(kāi)始建立并實(shí)施了基本藥物制度，并取得了較好的績(jī)效。2007年12月在成人目錄頒布30年后，WHO發(fā)起了“量身定制兒童藥物”的宣傳運(yùn)動(dòng)，并發(fā)布第一部《兒童基本藥物目錄》（下文簡(jiǎn)稱(chēng)WHO EMLc），確定了基本的兒科用藥。該目錄用于12歲以下兒童，目的在于指導(dǎo)各成員國(guó)的兒科用藥。

目前，國(guó)內(nèi)未曾有學(xué)者給出兒童基本藥物制度的定義。參照國(guó)家基本藥物制度的定義，筆者試將國(guó)家兒童基本藥物制度定義為對(duì)兒童基本藥物目錄制定、生產(chǎn)供應(yīng)、采購(gòu)配送、合理使用、價(jià)格管理、支付報(bào)銷(xiāo)、質(zhì)量監(jiān)管、監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)等多個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施有效管理的制度。

兒童基本藥物制度對(duì)我國(guó)兒童的生命、健康安全意義重大并亟待落實(shí)。我國(guó)兒童數(shù)量眾多，2010年我國(guó)大陸地區(qū)14歲以下（含14歲）人口已占到我國(guó)總?cè)丝诘?6.60%，約為2.2億人，而且每年大約還有1000萬(wàn)左右新生兒出生（注：中國(guó)第六次人口普查數(shù)據(jù)）。兒童用藥卻屈指可數(shù)，在我國(guó)目前3500多種藥物中，供兒童專(zhuān)用的藥物僅有60種，但即便是這60種藥物，也存在劑型劑量等諸多方面的問(wèn)題：98%的藥物沒(méi)有兒童劑型[1]；在劑量上，也很少有適宜兒童的小份包裝，掰開(kāi)、碾碎藥片，打開(kāi)膠囊等做法隨處可見(jiàn)；藥品苦澀難咽；包裝簡(jiǎn)陋且安全性差；說(shuō)明書(shū)的“兒童用藥”下大量使用“未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)且無(wú)可參考文獻(xiàn)”、“無(wú)資料證實(shí)安全性和有效性”等表述方法。兒童用藥的短缺，導(dǎo)致了安全性、醫(yī)療資源浪費(fèi)等一系列問(wèn)題。我國(guó)兒童藥物不良反應(yīng)率是成人的2倍，新生兒更是達(dá)到4倍，每年死于不良用藥者的1/3為兒童[2]。由于不當(dāng)用藥而致聾的兒童，現(xiàn)在以每年3萬(wàn)余人的速度增加[3]。同時(shí)，由于兒童所需劑量較成人小，當(dāng)需要將膠囊、針劑等分劑量使用時(shí)，及其容易造成藥品的浪費(fèi)。因此，兒童基本藥物制度的建立和落實(shí)刻不容緩。

2 兒童基本藥物制度落實(shí)過(guò)程中的主要障礙

在兒童基本藥物制度的建立落實(shí)過(guò)程中，存在著方方面面的問(wèn)題。依據(jù)藥品流通的環(huán)節(jié)，筆者將兒童用基本藥物體系建立過(guò)程中的難點(diǎn)分為目錄障礙、研發(fā)障礙、生產(chǎn)障礙以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用障礙。

2.1 目錄障礙

2.1.1 兒童基本藥物目錄缺位 目前，我國(guó)尚沒(méi)有指定相應(yīng)的基于我國(guó)國(guó)情的兒童基本藥物目錄。2013年5月頒布的2012版基本藥物目錄中，盡管可用于兒童的藥品近200種，但仍然存在劑型、種類(lèi)單一的問(wèn)題，除了抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥和中成藥之外幾乎沒(méi)有其他品種，與兒童實(shí)際臨床需求相差甚遠(yuǎn)。

2.1.2 WHO EMLc本土適宜性差 WHO EMLc僅僅是一本指南性的目錄，并且參考各個(gè)國(guó)家的國(guó)別特征。WHO EMLc并不完全符合我國(guó)兒童的生理、病理學(xué)特征。直接套用存在安全性、適宜性等多方面的問(wèn)題：WHO EMLc中的部分藥物在我國(guó)兒童身上存在不良反應(yīng)發(fā)生的病例；該目錄與我國(guó)兒童的疾病譜存在較大差異；同時(shí)，并未融入我國(guó)特有的中藥元素。

2.1.3 經(jīng)濟(jì)水平制約 目錄品種納入需要經(jīng)濟(jì)方面的考慮，具體應(yīng)該與我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的階段相適應(yīng)。如WHO EMLc納入的亞胺培南/西拉司丁鈉，因其在高度耐藥菌感染和重癥感染中的重要治療作用和昂貴的價(jià)格，我國(guó)衛(wèi)生部明確規(guī)定醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為“特殊使用”類(lèi)別管理，要求嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥并限制醫(yī)師使用權(quán)限，是否適合納入我國(guó)兒童目錄，尚需結(jié)合我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平綜合考慮[4]。

2.2 研發(fā)障礙 兒童用藥的研發(fā)包括兩個(gè)方面：對(duì)現(xiàn)有成人用藥的改進(jìn)；研制全新的針對(duì)性藥品。

臨床試驗(yàn)是藥品研發(fā)環(huán)節(jié)中最主要的障礙。臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)對(duì)于檢驗(yàn)藥品的安全、有效性等至關(guān)重要。在我國(guó)，兒童藥物的研發(fā)剛剛起步，2003年國(guó)家才正式將兒童納入藥物臨床試驗(yàn)對(duì)象，2004年才開(kāi)放了兒童臨床藥物試驗(yàn)基地的審批，目前全國(guó)共有29家醫(yī)療單位有資格做兒童藥物試驗(yàn)。

兒科試驗(yàn)中需要適宜兒童的醫(yī)療技術(shù)及設(shè)備，還需要熟知兒童生理和心理特點(diǎn)的醫(yī)護(hù)人員及臨床藥師。一些對(duì)成人很簡(jiǎn)單的操作，如定時(shí)采集血樣和尿樣等，對(duì)兒童則十分困難。兒童與實(shí)驗(yàn)者的溝通效率低下。兒童甚至不能準(zhǔn)確的向臨床實(shí)驗(yàn)開(kāi)展方反饋?zhàn)约旱母泄俜磻?yīng)。此外，倫理問(wèn)題也影響兒童用藥臨床研究的開(kāi)展。臨床試驗(yàn)所伴隨的風(fēng)險(xiǎn)，使得家長(zhǎng)們望而怯步，這在獨(dú)生子女社會(huì)反映尤甚，受試者招募異常困難。雖然SFDA據(jù)此提出了兒童用藥臨床試驗(yàn)的強(qiáng)制保險(xiǎn)加商業(yè)保險(xiǎn)制度，卻收效甚微。

2.3 生產(chǎn)障礙

2.3.1 兒童用藥生產(chǎn)供應(yīng)情況 兒童用藥生產(chǎn)嚴(yán)重匱乏。目前我國(guó)還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的兒童用藥專(zhuān)科生產(chǎn)企業(yè)，絕大多數(shù)制藥企業(yè)都是通過(guò)專(zhuān)科品種來(lái)進(jìn)行銷(xiāo)售和宣傳的，而這些兒童用藥往往集中在實(shí)力較強(qiáng)的大中型制藥企業(yè)中作為一個(gè)小分支來(lái)發(fā)展的，并沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的兒童用藥分支定義和宣傳。2012年全國(guó)制藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)企業(yè)中，前100位均不是兒童專(zhuān)業(yè)生產(chǎn)廠家，前50位中僅有哈藥集團(tuán)、廣藥集團(tuán)、華東醫(yī)藥集團(tuán)、先聲藥業(yè)有限公司、拜耳先靈醫(yī)藥有限公司、中美上海施貴寶制藥有限公司在兒童用藥方面形成了自己的產(chǎn)品線。

現(xiàn)有兒科用藥品種與兒科疾病譜不符。2008年我國(guó)15歲以下兒童疾病死亡率前十位從高到低依次為先天畸形變形和染色體異常、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤、傳染病和寄生蟲(chóng)病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、血液造血器官及免疫疾病、內(nèi)分泌營(yíng)養(yǎng)和代謝疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病。而實(shí)際供應(yīng)的兒童藥品主要分為抗生素品類(lèi)、呼吸系統(tǒng)品類(lèi)、胃腸品類(lèi)、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑品類(lèi)、神經(jīng)系統(tǒng)品類(lèi)以及其他特殊疾病類(lèi)，很少有針對(duì)上述發(fā)病率較高的治療藥物。

2.3.2 基本藥物可支付性與原研藥利潤(rùn)要求的矛盾 通過(guò)撇脂定價(jià)回收前期巨額投入是原研藥的主要定價(jià)模式。而可支付性是基本藥物的主要特征之一。在“雙信封”等方案出臺(tái)后，中標(biāo)企業(yè)利潤(rùn)被壓縮至最低，甚至出現(xiàn)低于生產(chǎn)成本的報(bào)價(jià)。要想讓價(jià)格戰(zhàn)中競(jìng)爭(zhēng)的企業(yè)在兒童基本藥物研發(fā)中投下資金，幾乎無(wú)法實(shí)現(xiàn)。

2.4 醫(yī)藥機(jī)構(gòu)使用障礙

2.4.1 兒科用藥處方集缺位 專(zhuān)業(yè)指南是指導(dǎo)臨床藥物使用的重要參考依據(jù)。兒童肝、腎、神經(jīng)和內(nèi)分泌功能發(fā)育不全，個(gè)體差異大，藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)有其特殊規(guī)律，用藥風(fēng)險(xiǎn)極大，兒科用藥處方集是保障兒童基本藥物安全、有效性的重要末端環(huán)節(jié)。而研究表明，我國(guó)自編兒童臨床用藥指南達(dá)80%基于專(zhuān)家共識(shí)，藥物使用普遍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.4.2 兒童用藥的安全知識(shí)缺乏 目前，家長(zhǎng)的安全用藥知識(shí)普遍缺乏。張曉燕等在成都市不同地區(qū)幼兒家長(zhǎng)對(duì)家居用品安全認(rèn)知及行為現(xiàn)狀的問(wèn)卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在被調(diào)查的3616名幼兒園家長(zhǎng)中，只有7.2%的家長(zhǎng)能夠正確選擇藥品治療不同年齡階段及不同癥狀的兒童感冒[5]。

2.4.3 兒科臨床藥師短缺 針對(duì)藥物新劑型的使用及藥物間在化學(xué)、藥理上的相互影響，醫(yī)生需要與藥師充分溝通；在我國(guó)，兒科臨床藥師的數(shù)量極少。我國(guó)臨床藥學(xué)起步較晚，人才教育滯后。2006年衛(wèi)生部剛剛成立臨床藥師培訓(xùn)基地，目前全國(guó)僅有四川大學(xué)華西婦女兒童醫(yī)院一所臨床藥師兒科培訓(xùn)基地[6]。

2.4.4 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)難 兒童各器官生理功能尚未成熟，免疫功能低下，對(duì)外界侵襲防御能力差，比成人更易感染疾?。煌瑫r(shí)兒童的藥物代謝酶分泌不足，腎功能發(fā)育不完善，對(duì)藥品的清除能力差，且對(duì)藥品的敏感性較高，極易發(fā)生ADR。臨床上使用的藥品有50%以上兒童用藥的安全性、有效性尚未確定，因此兒童用藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)更具有重要的現(xiàn)實(shí)意義[7]。

兒童藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)卻十分困難。嬰幼兒表達(dá)能力差，難以主觀表達(dá)藥物的不良反應(yīng)，對(duì)兒童的哭鬧監(jiān)測(cè)人員有時(shí)無(wú)法判斷是因?yàn)轲囸I、寒冷、病情還是由于藥物影響，或是確定影響的具體部位。梁結(jié)等在哈爾濱市兒童醫(yī)院外科發(fā)現(xiàn)這樣的病例報(bào)告：在使用小兒復(fù)方氨基酸注射液時(shí)，年齡稍大的兒童能說(shuō)清靜點(diǎn)部位沿血管走向疼痛，2歲以下兒童每次在靜點(diǎn)小兒復(fù)方氨基酸注射液時(shí)表現(xiàn)出哭鬧，給不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告工作帶來(lái)一定的難度。

3 建議

3.1 建立本土化、動(dòng)態(tài)化的EMLc 我國(guó)應(yīng)逐步建立一本本土化的EMLc。在藥物遴選中應(yīng)從專(zhuān)家意見(jiàn)主導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)檠C醫(yī)學(xué)研究主導(dǎo)型，提供本土化的臨床證據(jù)[8]。同時(shí)保持兒童用藥目錄的動(dòng)態(tài)性，應(yīng)該不斷關(guān)注兒童疾病譜的變化趨勢(shì)，不斷更新以保證適用性。

3.2 把握臨床試驗(yàn)招募技巧 臨床試驗(yàn)對(duì)象的招募需要更多技巧。密歇根大學(xué)Tait教授再一次針對(duì)505例為受試兒童監(jiān)護(hù)人的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，同意子女參加臨床試驗(yàn)的家長(zhǎng)通常具有自尊心低、內(nèi)向、社會(huì)地位低、受教育水平低和利他主義思想較重等共性[9]；這為受試者招募提供了方向?？紤]一些心理因素的影響，如給監(jiān)護(hù)人提供一個(gè)更為私人的場(chǎng)合，鼓勵(lì)其穿著隨意，溝通時(shí)采用通俗易懂的語(yǔ)言，不要在時(shí)間上給予其壓力，為他們提供向?qū)＜疫M(jìn)行充分咨詢(xún)的機(jī)會(huì)，使其理解試驗(yàn)的過(guò)程和風(fēng)險(xiǎn)收益。

3.3 政府監(jiān)管“蘿卜加大棒” 政府政策的調(diào)控對(duì)于兒童用藥的市場(chǎng)顯得尤為重要。研發(fā)政策補(bǔ)貼、注冊(cè)申請(qǐng)的加快審評(píng)、價(jià)格管理方式優(yōu)化和兒科用藥列入醫(yī)保之列都是重要的政策工具。在兒童用藥品的研發(fā)環(huán)節(jié)，政府方面有必要明確規(guī)定相關(guān)政策補(bǔ)貼。在保證質(zhì)量的前提下，建立健全兒童用藥快速審批的“綠色通道”。提供藥品市場(chǎng)獨(dú)占期以及稅收方面的減免等政策。在定價(jià)環(huán)節(jié)，發(fā)改委應(yīng)對(duì)兒童用藥給予適當(dāng)放寬，并從知識(shí)產(chǎn)權(quán)、療效質(zhì)量等多個(gè)角度，對(duì)特定企業(yè)生產(chǎn)的質(zhì)量、療效、安全性具有顯著優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品，給予價(jià)格扶持。更為重要的是，衛(wèi)生、藥監(jiān)等部門(mén)也應(yīng)強(qiáng)化對(duì)兒童用藥“成人化”的嚴(yán)管重罰，堅(jiān)決打擊隨意用藥現(xiàn)象，以此來(lái)倒逼出“兒童裝”藥品。

3.4 完善使用環(huán)節(jié) 盡早出臺(tái)《中國(guó)國(guó)家處方集（兒童版）》，重視針對(duì)臨床醫(yī)生、護(hù)士和家長(zhǎng)的安全用藥相關(guān)的教育工作。在兒科臨床藥師隊(duì)伍建設(shè)方面，以點(diǎn)帶面，從易到難，逐步完善。醫(yī)生要重視給藥后環(huán)節(jié)的監(jiān)控，密切觀察兒童對(duì)藥物的反應(yīng)。注射劑的使用則必須要在醫(yī)院完成整個(gè)過(guò)程，不能在家中完成或打完針就離院。

4 小結(jié)

我國(guó)兒科基本用藥面臨著諸多問(wèn)題，因此我國(guó)兒童基本藥物制度亟待建立。我國(guó)2009版的國(guó)家基本藥物目錄尚不適合兒童，WHO的基本藥物基于全球兒童的疾病情況制訂，是鼓勵(lì)其成員國(guó)因地制宜制訂本國(guó)使用的示范性目錄，與我國(guó)國(guó)情并不完全相符，直接套用還存在各方面的隱患；兒童用藥在劑型、劑量、口味及包裝說(shuō)明等方面均需做出改進(jìn)；各項(xiàng)針對(duì)兒童藥物生產(chǎn)企業(yè)的鼓勵(lì)性的稅收、定價(jià)、獨(dú)占期及快速審批政策等需要逐步開(kāi)展；國(guó)家兒童處方集的到位、醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床藥師隊(duì)伍建設(shè)、兒科安全用藥知識(shí)的普及和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度的健全都是應(yīng)該重點(diǎn)努力的方向。