劉秋華綜述 胡錫琮審校

原發(fā)性顱腦腫瘤中40%～50%為腦膠質(zhì)瘤。而膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma,GBM)患者只有9.8%的生存時間能超過5年[1]。影響腦膠質(zhì)瘤生存的重要因素是腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。而腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移原因之一就是腫瘤血管生成(angiogenesis)[2]，抗血管生成治療近年來成為實體腫瘤治療方案中的重要組成部分，其抗腫瘤血管生成治療的代表藥物是貝伐單抗(bevazicumab，BEV)[3]。BEV是由羅氏公司研發(fā)的1種單克隆抗體，是目前世界上第一個被批準用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物，于2004年2月獲得了美國食品和藥品管理局(FDA)批準上市，并于2009年3月被FDA批準可單藥治療復(fù)發(fā)性GBM[4]?，F(xiàn)就BEV的作用機制及其在腦膠質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用作一綜述。

1 貝伐單抗的概述

1.1 貝伐單抗的作用機制

原發(fā)腫瘤往往存在數(shù)年無血管狀態(tài)，稱腫瘤的無血管期，此時腫瘤病灶靠鄰近組織血管獲取營養(yǎng)和氧氣，腫瘤處于休眠狀態(tài)，腫瘤組織很少超過2～3 mm3；一旦腫瘤組織內(nèi)某亞群細胞表型受某些因素激發(fā)，從而導(dǎo)致腫瘤血管生成，腫瘤組織獲得更多營養(yǎng)和氧氣，腫瘤組織快速增長，此時稱為腫瘤的有血管期，此時期也促進腫瘤播散和轉(zhuǎn)移[5]。近30多年來，分子機制研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管生成相關(guān)的因子有30余種，如表皮生長因子 (epidermal growth factor，EGF)、促血小板生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等[6]。而腫瘤血管生成必須要有VEGF的存在，腫瘤血管生成不僅僅是給腫瘤組織提供營養(yǎng)物質(zhì)，同時為腫瘤的播散、轉(zhuǎn)移提供條件，拮抗VEGF的表達就成為控制腫瘤血管生成的一個途徑。

BEV商品名為安維汀(Avastin)，是1種基因重組的人源化鼠抗單克隆抗體IgG1，包含了93%的人類片段和7%的鼠源結(jié)構(gòu)，其人源化部分可以延長BEV半衰期，降低其免疫原性能。BEV可特異性結(jié)合人類血管VEGF，并防止其與血管內(nèi)皮細胞表面的受體(Flt-1和KDR)結(jié)合，抑制內(nèi)皮生長因子生物學(xué)活性，從而抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞的有絲分裂，減少腫瘤血管生成，從而阻斷腫瘤生長所需營養(yǎng)和氧氣，限制了腫瘤的生長，降低腫瘤血管通透性、減輕腫瘤相關(guān)性水腫和腫瘤占位效應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用[7-8]。

1.2 BEV的藥代動力學(xué)

藥代動力學(xué)研究顯示：BEV最大血藥濃度隨著劑量遞增而增加；BEV的血清清除與患者的體重、性別和腫瘤負荷的不同而有所不同，但沒有證據(jù)證明，在應(yīng)用BEV時，相對于女性和腫瘤負荷小的患者，男性或腫瘤負荷大的患者的療效差；半衰期約為21 d(范圍在11～50 d)，達到穩(wěn)態(tài)的時間預(yù)計為100天；當(dāng)劑量≥0.3 mg/kg即可完全抑制血漿游離VEGF；而當(dāng)劑量≥1 mg/kg時可使本品的血漿濃度超過10 mg/ml維持在14 d以上。在BEV劑量0.1～10 mg/kg的劑量之間，臨床上無劑量限制性毒性，耐受性良好。而值得注意的是，目前還沒有BEV在腎損害、肝功能不全患者中的藥代動力學(xué)研究。

1.3 給藥方式

腦膠質(zhì)瘤患者應(yīng)用BEV建議：5～10 mg/kg，靜脈滴注，每2周1次。首次應(yīng)用BEV應(yīng)在靜脈輸注90 min以上；如果第1次輸注耐受良好，第2次輸注可為60 min以上；如果60 min也耐受良好，以后的輸注可控制在30 min以上。

2 貝伐單抗在臨床應(yīng)用中的概況

2.1 BEV作為一線用藥在初治高級別腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

2013年美國放射治療腫瘤學(xué)組(RTOG)一項雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究(RTOG 0825)[9]顯示：在GBM“標準治療”,即一線放療+替莫唑胺(temozolomide，TMZ)化療的基礎(chǔ)上加用BEV，能夠延長GBM患者的無進展生存時間(progression free survival，PFS)，但不能延長總生存期(overall survival，OS)。在RTOG 0825這項研究中，637例神經(jīng)病學(xué)穩(wěn)定、Karnofsky體能評分≥70、有腫瘤組織標本可供評估的GBM患者被隨機分成放療+TMZ+安慰劑組、放療+TMZ+BEV組；安慰劑組與BEV組相比較，中位總生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(16.1個月 vs 15.7個月，P>0.05)，中位無進展生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(10.7個月 vs 7.3個月，P=0.0007)，但由于采取了分解總生存期與無進展生存期統(tǒng)計學(xué)顯著性標準這樣一種不尋常的試驗設(shè)計，因此并未達到統(tǒng)計學(xué)差異)。此外，隨著時間延長，BEV組患者表現(xiàn)出明顯更差的神經(jīng)認知和總體癥狀評分：BEV組患者在臨床試驗認知功能評分(P=0.038)、癥狀對日?；顒拥目傮w干擾(P<0.001)及認知功能生活質(zhì)量(P<0.009)等方面均明顯更差。

2013荷蘭BELOB臨床Ⅱ期研究[10]顯示：140例初治高級別腦膠質(zhì)瘤(Ⅲ/Ⅳ級)，以洛莫司汀(CCNU)為標準比較，隨機分成3組：BEV單藥組、CCNU單藥組、BEV+CCNU聯(lián)合用藥組。采用神經(jīng)腫瘤療效評價標準(respnse assessment in neuro-oncology working group，RANO)判斷療效。結(jié)果：中位隨訪9個月，BEV單藥組、CCNU單藥組、BEV+CCNU聯(lián)合用藥組OS分別為：38%，43%，59%；BEV單藥組、CCNU單藥組、BEV+CCNU聯(lián)合用藥組的PFS-6m(6個月PFS)分別為：16%，13%和41%。研究結(jié)論認為：BEV+CCNU聯(lián)合用藥組對初治高級別腦膠質(zhì)瘤表現(xiàn)出較好的活性，毒性可以耐受。

王家祺等[11]于2011年5月-2012年7月，將54例術(shù)后首次診斷為GBM患者隨機分成2組，各27例，分別給予TMZ單藥、BEV聯(lián)合TMZ治療。隨訪6個月，聯(lián)合用藥組疾病有效率(RR)優(yōu)于單藥組(37%vs 26%，P=0.047)，聯(lián)合用藥組疾病控制率(DCR)優(yōu)于單藥組(77.8% vs 63.0%，P=0.01)；隨訪12個月，聯(lián)合用藥組疾病有效率(RR)優(yōu)于單藥組(30.8%vs 16.7%，P=0.01)，聯(lián)合用藥組疾病控制率(DCR)優(yōu)于單藥組(65.4%vs 37.5%，P<0.0001)。2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究結(jié)論認為BEV聯(lián)合TMZ治療GBM臨床療效優(yōu)于單用TMZ，而不良反應(yīng)相仿。

上述的各項臨床研究結(jié)果有相互矛盾之處，其中RTOG 0825的結(jié)果令人失望，推測BEV對初治腦膠質(zhì)瘤療效不佳的原因可能是：因血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的存在，BEV對腦膠質(zhì)瘤到達率不夠理想；或者VEGF可能并非腦膠質(zhì)瘤的最佳靶點；或者腦膠質(zhì)瘤因血管生成擬態(tài)(vasculogenic mimicry，VM)導(dǎo)致BEV無效等。其內(nèi)在機理尚有待進一步的深入研究了解。

2.2 BEV作為二線用藥在復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

2013年澳大利亞CABARET Ⅱ期臨床試驗[12]報告：122例復(fù)發(fā)性GBM患者，隨機分成2組：BEV+卡鉑組、BEV單藥組，2組中位生存期分別為：6.9個月和6.4個月；PFS-6m分別為：26%、24%。結(jié)果顯示：BEV+卡鉑未能增加復(fù)發(fā)性GBM患者生存獲益。

李剛等[13]對12例復(fù)發(fā)性Ⅲ/Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者，給予BEV抗聯(lián)合TMZ治療。具體方案：BEV 5 mg/kg，靜脈滴注，每2周1次；TMZ化療方案的選擇基于腫瘤組織DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)的免疫組化檢測結(jié)果而定：MGMT陰性表達者，接受TMZ標準化療(200 mg·m-2·d-1，d1～5，4周方案)；MGMT陽性表達者、或MGMT陰性表達者且既往已接受標準劑量TMZ治療但病情進展者，接受TMZ劑量密度方案(75 mg·m-2·d-1，d1～21，4周方案)。12例患者共接受63次貝伐單抗治療，中位4次(3～10次)。12例中完全緩解(complete remission，CR)2例(16.7%)，部分緩解(partial remission，PR)2例(16.7%)，微效(minimal remission，MR)8例(66.7%)，疾病控制率(CR+PR+MR)為100.0%。中位PFS為4.3個月(95% CI：2.4～7.3)，6個月的PFS率為40.6%。最嚴重不良反應(yīng)是Ⅲ度粒細胞減少癥與白細胞減少癥，各1例次(1.6%)。最常見的輕至中度不良反應(yīng)包括Ⅱ度的腹瀉8例次(12.7%)、Ⅱ度疲乏5例次(7.9%)、高血壓2例次(3.2%)。結(jié)論為BEV聯(lián)合TMZ治療復(fù)發(fā)Ⅲ/Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者是安全、有效的。

趙佳鑫等[14]對18例Ⅲ/Ⅳ級復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者給予BEV聯(lián)合TMZ方案治療，具體方案為：TMZ 150～200 mg·m-2·d-1，口服，d1～5，28 d為1個周期；BEV 5 mg/kg，每14天靜脈滴注1次。18例患者共化療54周期，每例患者至少接受2個周期化療后(中位3周期)評價療效和不良反應(yīng)，隨訪4～12個月(平均6.7個月)。18例中PR 6例(33.3%)，SD 9例(50.0%)，PD 3例(16.7%)。6個月無進展生存率和總生存率分別為66.7%和77.8%。主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，均為1～2級。結(jié)論認為貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤近期療效較好，不良反應(yīng)可耐受。

綜上所述，BEV聯(lián)合其它有效的化療藥物，治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤是安全有效的，但BEV聯(lián)合化療未必能延長患者的OS。

2.3 耐藥性研究

在臨床實踐中觀察到，BEV用藥一段時間后停藥，腫瘤會出現(xiàn)“反彈性生長”(rebound 或regrowth)，產(chǎn)生耐藥。研究發(fā)現(xiàn)使用抗血管生成藥物7天后動物移植瘤中的微血管密度(micro-vascular density)明顯降低，但停藥7 天后幾乎恢復(fù)原狀。針對這個問題，李凱建議[15]：用BEV類似藥物時，采取長期、有效的“節(jié)拍式治療”(指長周期、小劑量、高頻率、持續(xù)性的用藥方式)可能適度地抑制血管生成，令活躍生長的腫瘤休眠而避免反彈。

2.4 藥物毒性及不良反應(yīng)

張莉[16]檢索“中國期刊全文數(shù)據(jù)庫”2004-2011年收錄的20篇有關(guān)BEV致不良反應(yīng)(ADR)文獻，共357例患者。主要不良反應(yīng)多為心血管系統(tǒng)與血液系統(tǒng)疾患：包括高血壓32例，心肌酶升高8例，鼻出血5例，心動過緩3例，腦出血2例；也有泌尿系統(tǒng)及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)：如蛋白尿7例，腸梗阻3例，口腔黏膜炎2例。另外指甲毒性5例，傷口疼痛3例，皮膚皸裂1例。BEV使用后要警惕藥物所致毒性，嚴重者可導(dǎo)致充血性心力衰竭。其毒性作用機制可能源于BEV抗VEGF作用，導(dǎo)致的血管平滑肌張力失調(diào)、內(nèi)皮細胞受損及腎小球濾過膜通透性增加等多因素所致。

總之，BEV治療腦膠質(zhì)瘤是有非常廣闊前景的，原因在于：①腦膠質(zhì)瘤是血管豐富的腫瘤；②血管內(nèi)皮細胞增殖是腦膠質(zhì)瘤的病理特征之一；③腦膠質(zhì)瘤細胞中存在血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)過度表達；④眾多前期研究顯示VEGF抑制劑在腦膠質(zhì)瘤增殖模型中發(fā)揮抑制作用。目前BEV在國內(nèi)應(yīng)用不廣泛可能與其價格昂貴有關(guān)，但嚴格掌握BEV應(yīng)用于復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者的適應(yīng)證，并警惕其心血管及血液系統(tǒng)毒性，是可以在臨床應(yīng)用的。相信隨著研究的進一步深入，BEV將會是TMZ治療腦膠質(zhì)瘤后重要的應(yīng)用藥物之一。

[1] Stupp R,Mason WP,vanden Bent MJ,et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma〔J〕.N Engl J Med,2005,352(10):987-996.

[2] Sathornsumetee S,Rich JN.Antiangiogenic therapy in malignant glioma:promise and challenge〔J〕.Curr Pharm Des,2007,3(35):3545-3558.

[3] Sweet JA,Feinberg ML,Sherman JH.The role of avastin in the management of recurrent glioblastoma 〔J〕.Neurosurg Clin N Am,2012,23(2):331-341.

[4] Cohen MH,Shen YL,Keegan P,et al.FDA drug approval summary:bevacizumab (Avastin) as treatment of recurrent glioblastoma multiforme 〔J〕.Oncologist,2009,14(11):1131-1138.

[5] Dudek A,Gupta K,Ramakrishnan S,et al.Tumor angiogenesis〔J〕.J Oncol,2010,10(10):1155-1156.

[6] Rahman R,Smith S,Rahman C,et al.Antiangiogenic therapy and mechanisms of tumor resistance in malignant glioma〔J〕.J Oncol,2010,2010:251231.

[7] Wang Y,Fei D,Vanderlaan M,et al.Biological activity of bevacizumab，a humanized anti-VEGF antibody in vitro 〔J〕.Angiogenesis,2004,7(4):335-345.

[8] Ignoffo RJ.Overview of bevacizumab:a new cancer therapeutic strategy targeting vascular endothelial growth factor〔J〕.Am J Health Syst Pharm,2004,61( 21 Suppl 5)：S21-S26.

[9] Fathpour P,Obad N,Espedal H,et al.Bevacizumab treatment for human glioblastoma.Can it induce cognitive impairment〔J〕.Neuro Oncol,2014,16(5):754-756.

[10] Soffietti R,Trevisan E,Ruda R.What have we learned from trials on antiangiogenic agents in glioblastoma〔J〕.Expert Rev Neurother,2014,14(1):1-3.

[11] 王家祺,梁 永,歐陽征,等.貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療膠質(zhì)母細胞瘤的臨床療效分析〔J〕.腫瘤藥學(xué),2013,3(4):274-277.

[12] Avery RA,Hwang EI,Jakacki RI,et al.Marked recovery of vision in children with optic pathway gliomas treated with bevacizumab〔J〕.JAMA Ophthalmol,2014,132(1):111-114.

[13] 李 剛,賀世明,高 立,等.貝伐單抗聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤:附12例經(jīng)驗〔J〕.中國神經(jīng)腫瘤雜志，2012,10(3):177-183.

[14] 趙佳鑫,劉曉謙,董白晶,等.貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的初步研究〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志,2011,16(10):920-922.

[15] 李 凱.抗血管生成治療:敢問路在何方?〔J〕.中國腫瘤臨床,2011,38(24):1488-1490.

[16] 張 莉.貝伐單抗致不良反應(yīng)統(tǒng)計分析〔J〕.臨床醫(yī)學(xué)工程,2012,19(1):129-130.