杜尊國(guó) 冷海燕 吳蓓倩 朱 萍 陳忠清 王 倩 唐 峰 許小平 陳 字

脾彌漫性紅髓小B細(xì)胞淋巴瘤(SDRPSBCL)是WHO 2008造血與淋巴組織腫瘤分類中新增加的獨(dú)立疾病實(shí)體[1-2]，是1種臨床少見的淋巴瘤類型?，F(xiàn)回顧性分析我院收治的1例SDRPSBCL，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，對(duì)該病的臨床病理特征、診斷和鑒別診斷進(jìn)行探討。

1 病例介紹

患者女，59歲，因“反復(fù)發(fā)熱2個(gè)月”入院?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫多為38～38.5 ℃，偶有39 ℃以上高熱，伴有明顯夜間盜汗，無(wú)寒戰(zhàn)、頭暈、惡心、嘔吐等不適。血常規(guī)：WBC 10.7×109L，HGB 72 g/L，PLT 78×109/L；LDH 305 U/L；多次血培養(yǎng)均為陰性；B超示脾腫大。給予以頭孢菌素等抗感染治療，體溫始終不退。行骨穿檢查，骨穿涂片：骨髓象輕度增生，可見30%幼稚淋巴樣細(xì)胞。骨髓液行流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)：異常淋巴細(xì)胞群占31%，CD45+稍弱，表型如下：CD5-，CD2-，CD19+97.68%，CD20+66.80%，CD22+92.20%，CD23+27.75%，CD25+8.20%，CD79+94.66%，CD15c+44.70%，CD10-，CD3-，CD103-，CD56-，cyIgM+91.25%，sIgM-，lambda+98.20%，kappa-，CD138-，CD57-，CD79b+55.24%，CD16-，CD38+59.86%，CD34-，CD1a-，CD200+93.03%，TdT-，CD30-。行脾臟切除手術(shù)。術(shù)后大體檢查：脾臟19 cm×14 cm×7 cm，切面暗紅色，質(zhì)軟，未見明顯占位或結(jié)節(jié)突起。組織學(xué)檢查：鏡下見淋巴樣腫瘤細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)脾實(shí)質(zhì)，以紅髓浸潤(rùn)為主，侵犯血竇及髓索，白髓結(jié)構(gòu)欠清晰，局部邊緣區(qū)可見有累及。腫瘤細(xì)胞中等大小，形態(tài)均一，胞質(zhì)稍嗜酸，核圓。免疫組化結(jié)果顯示：腫瘤細(xì)胞彌漫性表達(dá)LCA、CD20、CD79α和BCL-2，而CD43、CD5、CyclinD1、CD3、CD2、TdT、CD138、CD23、CD10和CD30呈陰性，Ki67示30%腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性。病理診斷為脾臟小B細(xì)胞淋巴瘤/白血病，考慮為“脾彌漫性紅髓小B細(xì)胞淋巴瘤”可能。脾臟切除后患者仍然持續(xù)發(fā)熱，體溫38.5 ℃左右，乏力較前更加明顯。為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我院血液科。入院體檢：貧血貌；肝臟肋下未及，脾臟肋下6 cm、質(zhì)地硬；頸部可及2枚淋巴結(jié)，質(zhì)地中等，直徑1 cm。入院后輔助檢查：血常規(guī)：WBC 46.08×109/L，Hb 86 g/L，PLT 98×109/L；外周血WBC分類：幼稚淋巴樣細(xì)胞71%，中性粒細(xì)胞12%，淋巴細(xì)胞13%，單核細(xì)胞4%；IgG、IgM、IgA定量正常范圍；血、尿免疫固定電泳陰性；LDH 332 U/L。患病以來(lái)患者精神差，胃納、睡眠欠佳，大小便正常，近2個(gè)月體重下降8 kg。既往史：25年前曾患急性甲型肝炎病，當(dāng)時(shí)已治愈；“干燥綜合征”病史2年余，未治療。

2 討論

脾彌漫性紅髓小B細(xì)胞淋巴瘤(SDRPSBCL)是WHO 2008新增加的獨(dú)立疾病實(shí)體[1-2]，歸屬于“脾B細(xì)胞淋巴瘤/白血病，未能分類”。值得指出，雖然屬于“未能分類”，但是SDRPSBCL目前認(rèn)為是1種定義嚴(yán)格、標(biāo)準(zhǔn)清晰的疾病實(shí)體。

SDRPSBCL非常少見，國(guó)際上迄今僅有兩篇SDRPSBCL臨床總結(jié)性文獻(xiàn)[3-4]，國(guó)內(nèi)迄今僅有1例回顧性診斷病例[5]。

SDRPSBCL占所有NHL的不到1%、所有脾B細(xì)胞淋巴瘤的9%～10%。脾臟是最主要的受累器官，腫瘤細(xì)胞易于侵犯骨髓和外周血，所以幾乎所有病例在診斷時(shí)都處于IV期。男性多于女性，男女比例為(1.64～2.4)∶1；以老年人發(fā)病為主，中位發(fā)病年齡65.5～77歲。脾大明顯，發(fā)病時(shí)WBC常升高，中位WBC計(jì)數(shù)(11.0～15.8)×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)常超過(guò)5×109/L。WBC降低不多見，除非有脾亢。B癥狀和淋巴結(jié)侵犯不多見，偶有侵犯皮膚。一個(gè)來(lái)自日本的研究，統(tǒng)計(jì)了脾臟病理確診的脾淋巴瘤共115例，其中SDRPSBCL僅有5例，此5例均有明顯脾腫大、有血象和(或)骨髓明顯受累，部分病例有B癥狀，診斷時(shí)所有病例均處于Ⅲ/Ⅳ期[6]。

病理檢查是診斷SDRPSBCL的“金標(biāo)準(zhǔn)”。SDRPSBCL脾切除標(biāo)本肉眼觀表面較為平整、沒(méi)有脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)的瘤結(jié)節(jié)病灶。最主要病理組織學(xué)特點(diǎn)為小到中等大小的瘤細(xì)胞彌漫侵犯紅髓，浸潤(rùn)血竇與髓索，并有竇內(nèi)積聚特點(diǎn)，缺乏SMZL侵犯白髓的改變。

SDRPSBCL細(xì)胞一般表現(xiàn)為中小淋巴細(xì)胞，細(xì)胞有突起，即所謂“絨毛淋巴細(xì)胞”，但是典型的SDRPSBCL淋巴細(xì)胞以較粗的胞質(zhì)突起為特征，而非細(xì)、長(zhǎng)的“毛”狀突起。胞質(zhì)嗜堿，核染色質(zhì)中等疏松，核仁通常不太清晰。

SDRPSBCL腫瘤細(xì)胞表達(dá)表面IgM+D、IgM、IgM+G或IgG，并有限制性輕鏈表達(dá)。腫瘤性B細(xì)胞CD20、CD22強(qiáng)表達(dá)，CD11c中等表達(dá)，多數(shù)為陰性。一般不表達(dá)CD38、CD24、CD27、CD123和CD23，也不表達(dá)CD5、CD23、CD43、MUM-1、Annexin和CyclinD1。免疫組化中CD76(DBA44)常為陽(yáng)性。

SDRPSBCL可有細(xì)胞遺傳學(xué)異常，如7q-、18三體等，但缺乏特異性。

脾源性B細(xì)胞淋巴瘤中SMZL最常見，HCL和HCLv也相對(duì)常見，而SDRPSBCL則是新近才被認(rèn)識(shí)和定義的疾病實(shí)體。因此，SDRPSBCL和SMZL、HCL和HCLv的鑒別尤為重要。

SDRPSBCL和SMZL是有明確區(qū)別的兩類疾病實(shí)體：臨床表現(xiàn)兩者很相似，但SDRPSBCL男性患者更多，發(fā)病年齡更大；細(xì)胞形態(tài)上，雖然都屬于“有毛”的淋巴細(xì)胞，但是SDRPSBCL細(xì)胞主要表現(xiàn)為較粗的胞質(zhì)突起，而SMZL則表現(xiàn)為細(xì)、中等長(zhǎng)度的“毛”；細(xì)胞免疫表型上，SDRPSBCL和SMZL也不盡相同，有學(xué)者用CD11c、CD22、CD76、CD38和CD27等5個(gè)標(biāo)記形成一個(gè)積分系統(tǒng)，認(rèn)為可以有效區(qū)分SMZL和SDRPSBCL[7]，但是也有研究使用21個(gè)標(biāo)記仍然不能完全區(qū)分SDRPSBCL和SMZL[8]，因此SDRPSBCL診斷需要較為全面、特異的免疫標(biāo)記；病理仍然是區(qū)分SDRPSBCL和SMZL的“金標(biāo)準(zhǔn)”，SDRPSBCL病理特征為小淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)紅髓，白髓結(jié)構(gòu)常常不清晰，而SMZL病變以白髓為主，特征性表現(xiàn)為邊緣區(qū)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、擴(kuò)張。

SDRPSBCL和HCL鑒別較為容易：HCL臨床上更多以血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)；免疫表型方面，HCL和SDRPSBCL都可以表達(dá)CD11c、CD103，但是HCL中這些標(biāo)記為強(qiáng)表達(dá)，表達(dá)強(qiáng)度極具鑒別價(jià)值，免疫組化TRAP表達(dá)對(duì)HCL診斷具有很高的價(jià)值；最近，BRAF V600E突變?cè)贖CL中研究的結(jié)果表明，該突變?cè)贖CL有相當(dāng)?shù)奶禺愋院兔舾行裕呀?jīng)成為HCL診斷和與其它淋巴瘤鑒別的有力工具[9-10]。

HCLv和SDRPSBCL的鑒別有時(shí)候很難：HCLv臨床表現(xiàn)極似SDRPSBCL，如淋巴細(xì)胞增多、脾大、老年人好發(fā)、男性多于女性等；病理表現(xiàn)與SDRPSBCL也很相似，瘤細(xì)胞彌漫竇性浸潤(rùn)，白髓破壞或消失。細(xì)胞學(xué)可能是更為簡(jiǎn)潔和可靠的鑒別手段，HCLv瘤細(xì)胞形態(tài)呈現(xiàn)前淋巴細(xì)胞與HCL混合的形態(tài)特點(diǎn)，核染色質(zhì)致密濃染，核中央可見清晰的核仁，核型不規(guī)則，瘤細(xì)胞可有細(xì)毛狀突起。

關(guān)于SDRPSBCL的治療，目前尚無(wú)公認(rèn)的最佳治療方案，一般認(rèn)為本病是惰性而不可治愈的惡性腫瘤，發(fā)病時(shí)多處于老年，可以采取等待或脾切除。但是對(duì)于B癥狀明顯、病情有進(jìn)展表現(xiàn)、造血或重要臟器受累嚴(yán)重的患者，可以采取更積極的治療，包括脾切除、放療和化療等，但是最佳治療方案還不明確。少數(shù)SDRPSBCL可以發(fā)生淋巴瘤類型轉(zhuǎn)變或惡變，則需要根據(jù)轉(zhuǎn)變后的淋巴瘤類型和分期進(jìn)行相應(yīng)治療。

早在2001年就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，有一小組脾小B細(xì)胞性淋巴瘤，和最常見的脾臟小B細(xì)胞性淋巴瘤的SMZL病理特征不同，該病主要以形態(tài)均一、帶絨毛的惡性小B淋巴細(xì)胞彌漫侵犯脾臟、紅髓明顯受累為特征，不同于SMZL以脾小體邊緣區(qū)受累為主，與侵犯紅髓為特征的HCL有些相似，但是細(xì)胞絨毛的形態(tài)、細(xì)胞免疫標(biāo)記等特征均明顯不同于HCL[11]，這類脾臟小B細(xì)胞性淋巴瘤，現(xiàn)在回顧起來(lái)頗似SDRPSBCL。后來(lái)也有學(xué)者將這一類與SMZL相似又有明顯區(qū)別的疾病稱為“SMZL變異型”。在WHO 2008淋巴組織腫瘤分類中SDRPSBCL正式成為獨(dú)立的疾病實(shí)體，可以預(yù)見：隨著SDRPSBCL診斷標(biāo)準(zhǔn)的明確和臨床認(rèn)識(shí)的深入，將會(huì)有更多的病例被診斷。

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