黃 暉 黃傳生 黃 慧 楊文萍 郜玉萍

彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是成人最常見的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，大約占所有NHL的30%～40%。雖然應(yīng)用利妥昔單抗治療 DLBCL 改善了患者預(yù)后，但仍有部分患者預(yù)后不良。為了更加具體的進(jìn)行個(gè)性化治療，我們回顧性對(duì)R-CHOP方案治療的57例DLBCL進(jìn)行研究，觀察免疫表型及臨床參數(shù)與預(yù)后關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 病例資料

對(duì)江西省腫瘤醫(yī)院2006年～2011年采用R-CHOP方案治療的57例原發(fā)性DLBCL患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性研究。參照2008年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[1]。采用電話方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2013年7月31日。

1.2 免疫組化染色

應(yīng)用組織芯片檢測(cè)CD10、bcl-6、MUMl和CD5蛋白表達(dá)，抗體和染色試劑盒均購(gòu)北京中杉公司，操作按試劑盒說明書進(jìn)行。CD5和CD10定位于細(xì)胞膜，bcl-6和MUMl定位于細(xì)胞核。結(jié)果判斷參照文獻(xiàn)[2]：當(dāng)≥30%的腫瘤細(xì)胞呈棕黃色則為陽(yáng)性表達(dá)，根據(jù)CD10、bcl-6和MUMl的表達(dá)將DLBCL分為GCB型[CD10+或CD10-、bcl-6+、MUM-]和non-GCB型[CD10-、bcl-6+、MUM-l+或CD10-、bcl-6-]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

57例DLBCL中男性30例、女性27例；年齡>60歲8例，平均年齡48.6歲；發(fā)病部位：結(jié)內(nèi)33例，結(jié)外24例(腹腔17例，扁桃體3例，前額、睪丸、乳腺、鼻咽部各1例)；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期36例，Ⅲ～Ⅳ期21例。HBSAg陽(yáng)性11例，患有糖尿病2例。結(jié)內(nèi)與結(jié)外DLBCL在免疫分型方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.771)。

2.2 免疫組化結(jié)果

57例DLBCL中表達(dá)CD10、bcl-6、MUM1和CD5分別為9例(15.8%)、36例(63.2%)、34例(59.6%)、4例(7.0%)；GCB型17例(29.8%)、non-GCB型40例(70.2%)。CD5陽(yáng)性DLBCL患者中 GCB型1例，non-GCB型3例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)；CD5陽(yáng)性DLBCL多見于年齡>60歲的患者(3例)(P=0.007)。

2.3 隨訪結(jié)果

57例DLBCL中死亡19例，其中GCB型3例，non-GCB型16例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.132)；CD5陽(yáng)性患者死亡2例，與CD5陰性患者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.594)；19例死亡患者中伴有糖尿病和HBSAg陽(yáng)性各2例，與不伴糖尿病及HBSAg陽(yáng)性患者15例相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)；Ⅲ～Ⅳ期DLBCL患者18例死亡率明顯較Ⅰ～Ⅱ期1例者高(P=0.001)，年齡>60歲DLBCL患者預(yù)后差(P=0.017)。

3 討論

DLBCL是一組在臨床表現(xiàn)、組織形態(tài)學(xué)、免疫表型和遺傳學(xué)方面都具有異質(zhì)性的腫瘤。大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，GCB型DLBCL明顯低于non-GCB型，這是因?yàn)闆]有把原發(fā)部位區(qū)分出來[3-4]。如果單獨(dú)按發(fā)病部位來分，原發(fā)于胃的DLBCL中GCB型和non-GCB 型比例接近，而其他部位GCB型DLBCL的顯著低于non-GCB 型[5],比如原發(fā)于睪丸的DLBCL[6]。我們收集的57例DLBCL以 non-GCB型為主(70.2%)，結(jié)內(nèi)與結(jié)外DLBCL在免疫分型方面無明顯差異。2例發(fā)生于胃和1例發(fā)生于睪丸的DLBCL均為non-GCB 型，因?yàn)閿?shù)據(jù)少未作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

DLBCL患者預(yù)后與臨床因素密切相關(guān)，文菁菁等[3]對(duì)681例DLBCL的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及免疫分型進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、乳酸脫氫酶(LDH)升高及年齡>60歲是影響總生存(OS)的危險(xiǎn)因素，多因素分析發(fā)現(xiàn)國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素。不同的發(fā)病部位預(yù)后也有所不同，睪丸DLBCL患者就診時(shí)臨床分期多為Ⅰ～Ⅱ期，但總體預(yù)后相對(duì)差[6]，結(jié)外DLBCL中原發(fā)于胃的DLBCL預(yù)后最好[5]。除此之外，是否有骨髓侵犯、是否完全緩解(CR)及治療方案的選擇也與預(yù)后有關(guān)[7]。我們的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Ⅲ～Ⅳ期和年齡>60歲DLBCL患者預(yù)后差，其他因素與預(yù)后關(guān)系無顯著差異。

2004 年 Hans 根據(jù) CD10、bcl-6 和 MUM1 的表達(dá)，將 DLBCL 分為 GCB 型和non-GCB 型，GCB 型預(yù)后比non-GCB 型好[2]。第四版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類中將 CD5 陽(yáng)性 DLBCL 單獨(dú)列為一個(gè)亞組。Yamaguchi 等[8]對(duì)120例原發(fā)性CD5陽(yáng)性的 DLBCL進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CD5 陽(yáng)性 DLBCL預(yù)后比CD5陰性DLBCL差。之后鄭彥等[4]對(duì)160例DLBCL進(jìn)行研究，其中CD5 陽(yáng)性 DLBCL比例為10.6%，大多發(fā)生于年齡>60歲患者。生存分析顯示，CD5陽(yáng)性患者的總生存期和無事件生存期均顯著低于CD5陰性患者，當(dāng)IPI指數(shù)低(0～2)時(shí)，CD5的表達(dá)對(duì)預(yù)后更有預(yù)測(cè)意義。我們的隨訪結(jié)果顯示，免疫分型與預(yù)后無關(guān)，CD5陽(yáng)性患者死亡率為50%，但與陰性者相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡苁遣±龜?shù)較少的原因。目前Hans免疫分型與預(yù)后關(guān)系不大的原因可能是由于使用了R-CHOP方案所致[9]。

我們初步對(duì)57例R-CHOP方案治療的DLBCL預(yù)后影響因素進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)年齡和臨床分期是影響患者預(yù)后的重要因素。對(duì)R-CHOP方案治療的DLBCL預(yù)后全面判斷還需進(jìn)一步研究，如發(fā)現(xiàn)耐藥相關(guān)基因和分子遺傳學(xué)改變等[10-11]。

[1] Swerdlow SH,Campo E,Harris NL,et al.World Health Organization classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues〔M〕.Lyon:IARC,2008：233-237.

[2] Hans CP,Weisenburger DD,Greiner TC,et al.Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray〔J〕.Blood,2004,103(1):275-282.

[3] 文菁菁,劉志彬,徐 娟,等.681例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床特征分析〔J〕.中華血液學(xué)雜志，2012,33(12):1004-1009.

[4] 鄭 彥,馬小波,姜 晶,等.CD5表達(dá)是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的不利預(yù)后因素〔J〕.中華病理學(xué)雜志，2012,41(3):156-160.

[5] 陳 燕，崔自強(qiáng)，王 華，等.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤83例預(yù)后相關(guān)因素分析〔J〕.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2013,29(8):844-849.

[6] 楊志容,畢成峰,張文燕,等.睪丸彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤58例臨床病理及免疫表型〔J〕.中華病理學(xué)雜志，2013,42(9):589-592.

[7] 余正平,丁家華,陳寶安,等.影響彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素分析〔J〕.中華血液學(xué)雜志，2011,32(12):830-835.

[8] Yamaguchi M,Nakamura N,Suzuki R,et al.De novo CD5+ diffuse large B-cell lymphoma:results of a detailed clinicopathological review in 120 patients〔J〕.Haematologica,2008,93(8):1195-1202.

[9] Castillo JJ,Beltran BE,Song MK,et al.The Hans algorithm is not prognostic in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP〔J〕.Leuk Res,2012,36(4):413-417.

[10] 朱皓皞,杜麗英,熊敦勇,等.E2F-1、NF-κB/P65、P-gp在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中的表達(dá)及意義〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2013,28(2):150-154.

[11] 孫冠星,曹祥山,李 青,等.miR-155、miR-34a和miR-30a在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的表達(dá)及意義〔J〕.中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2013,30(1):79-83.