北京松蘭飲片有限公司（102212）湯敏

中藥飲片是中醫(yī)藥療效的基礎(chǔ)，中藥飲片質(zhì)量對中醫(yī)臨床用藥的安全性起著非常重要作用。中藥飲片的炮制是我國具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)。國家基本藥物目錄、醫(yī)保目錄把中藥飲片列入其中，正式把中藥飲片按處方藥管理，在此條件下，中藥飲片生產(chǎn)中存在的問題和解決問題的方法值得關(guān)注。2010版GMP及2013年3月出臺(tái)中藥飲片附錄（征求意見稿）（以下簡稱附錄征求意見稿），對中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)提出了更高的要求，也面臨更大的挑戰(zhàn)。

目前，我國中藥飲片通過認(rèn)證的企業(yè)大約900家，北京約有50家飲片企業(yè)，200多家中藥制劑企業(yè)，中藥飲片作為制劑企業(yè)的原料供應(yīng)商，又是醫(yī)院、社區(qū)臨床用藥來源之一，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范化至關(guān)重要，而新版GMP正是與國際接軌的認(rèn)證規(guī)范，條款更加詳細(xì)，對于中藥飲片企業(yè)實(shí)施新版GMP有很多需要解決的問題。怎樣在GMP管理中發(fā)現(xiàn)問題，做好質(zhì)量管理、廠房與設(shè)施、設(shè)備、機(jī)構(gòu)與人員、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)管理、文件管理、確認(rèn)與驗(yàn)證、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證等各方面的管理，完善各方面的文件，合理配備硬件設(shè)施。針對新版GMP查找企業(yè)自身存在或面臨的問題，提出有效的解決辦法是擺在中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)重要的課題。

1 新版GMP與飲片附錄征求意見稿的主要修訂內(nèi)容

1.1 新版GMP與征求意見稿對質(zhì)量管理方面要求

1.1.1 新版GMP首先應(yīng)建立符合藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標(biāo)，藥品注冊的有關(guān)安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，要系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運(yùn)的全過程中。征求意見稿強(qiáng)調(diào)了中藥飲片的質(zhì)量與中藥材的質(zhì)量和炮制工藝密切相關(guān)，應(yīng)當(dāng)對中藥材的質(zhì)量、炮制工藝嚴(yán)格控制；均體現(xiàn)了質(zhì)量管理重要性。

1.1.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：包括風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)控制。做為新增內(nèi)容，在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估、風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等方面都很薄弱。需要在生產(chǎn)過程、檢驗(yàn)過程等環(huán)節(jié)積累數(shù)據(jù)才能更好進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。

1.1.3 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析：新版GMP與征求意見稿都要求按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢是新增要求。征求意見稿要求企業(yè)應(yīng)選取產(chǎn)量較大及質(zhì)量不穩(wěn)定的品種進(jìn)行年度質(zhì)量回顧分析，其他品種也應(yīng)定期進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，回顧分析的品種應(yīng)涵蓋企業(yè)的所有炮制范圍。對于企業(yè)實(shí)施有了明確規(guī)定，指導(dǎo)性更強(qiáng)。

1.2 確認(rèn)與驗(yàn)證：新版GMP要求除了對生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，在發(fā)生變更時(shí)，也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。征求意見稿要求關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)在工藝驗(yàn)證中體現(xiàn)，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備和儀器應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，關(guān)鍵設(shè)備應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。規(guī)定按品種進(jìn)行工藝驗(yàn)證。

2 新版GMP認(rèn)證飲片企業(yè)須面對的主要問題

2.1 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面問題

2.1.1 質(zhì)量檢驗(yàn)方面：主要是檢驗(yàn)品種多，任務(wù)重，壓力大。由于飲片企業(yè)一般要生產(chǎn)約500個(gè)品種，原料和成品均按藥典檢驗(yàn)的品種約240個(gè)，有大約150個(gè)品種需檢驗(yàn)含量，有的檢驗(yàn)兩個(gè)含量，檢驗(yàn)周期較長，有的需要一周左右。2012年以來國家對中藥材及飲片進(jìn)行了專項(xiàng)整治，中藥材質(zhì)量有所提高，藥材造假、增重、染色、增重、熏硫等現(xiàn)象有所減少，但藥材由于栽培品種的增加、采收季節(jié)不到、貯存時(shí)間及條件等因素影響，有些品種常出現(xiàn)不合格現(xiàn)象，給檢驗(yàn)增加很多重復(fù)工作。大多根莖類、個(gè)別果實(shí)種子類等100多種中藥材檢測二氧化硫殘留量合格率只有50%左右，山藥、牛膝、粉葛、甘遂、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白術(shù)、黨參等藥材及其飲片 “二氧化硫殘留量限度不得超過400mg/kg，對其他中藥材及飲片二氧化硫殘留量限度不得超過150mg/kg”[1]。有的最高達(dá)到4000mg/kg，最低的達(dá)10mg/kg。因藥材的質(zhì)量直接影響飲片安全性和有效性，做好質(zhì)量檢驗(yàn)至關(guān)重要。

2.1.2 持續(xù)穩(wěn)定性考察：由于中藥飲片劑型的特點(diǎn)，生產(chǎn)品種多、批生產(chǎn)量不同、批號多，大多數(shù)企業(yè)檢驗(yàn)儀器、設(shè)備、人員不能滿足檢驗(yàn)需求。因而企業(yè)需要對上市品種的持續(xù)穩(wěn)定性進(jìn)行考察，要在有效期或儲(chǔ)存期內(nèi)每年按照全項(xiàng)檢驗(yàn)內(nèi)容對每個(gè)品種檢驗(yàn)一次，由于幾百個(gè)品種做持續(xù)穩(wěn)定性考察，對于飲片企業(yè)來說工作量非常大。

2.1.3 偏差處理：在生產(chǎn)管理偏差處理或?qū)嶒?yàn)室超標(biāo)調(diào)查新版GMP均有要求，企業(yè)在發(fā)現(xiàn)偏差處理時(shí)還很欠缺經(jīng)驗(yàn)，怎樣做好偏差處理按照偏差原因及分類進(jìn)行調(diào)查、分析，確定主要原因，采取糾正與預(yù)防措施，是企業(yè)要重視的問題。

2.1.4 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析：選取產(chǎn)量較大及質(zhì)量不穩(wěn)定的品種進(jìn)行年度質(zhì)量回顧分析，其他品種也應(yīng)定期進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。定期也可以選擇2～3年為一周期，因有些品種1年可能才生產(chǎn)1批，每個(gè)品種都需要有3批以上才能進(jìn)行分析。對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢都需要花費(fèi)很多時(shí)間、精力，需要真實(shí)積累、系統(tǒng)整理數(shù)據(jù)。

2.2 確認(rèn)與驗(yàn)證方面：廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法應(yīng)進(jìn)行經(jīng)過驗(yàn)證，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。

中藥飲片要求按品種進(jìn)行工藝驗(yàn)證，企業(yè)實(shí)施過程工作量相當(dāng)大。一般選擇生產(chǎn)范圍的品種，根據(jù)設(shè)備生產(chǎn)能力選擇不同品種和批量連續(xù)3批進(jìn)行驗(yàn)證，根據(jù)至少3批以上的數(shù)據(jù)證明生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性，但一般企業(yè)認(rèn)證時(shí)都發(fā)現(xiàn)很多不足之處，如方案缺少周密性、記錄、報(bào)告數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確、詳細(xì)等缺陷。

3 飲片企業(yè)做好新版GMP認(rèn)證的對策及建議

面臨2015年12月底所有藥品生產(chǎn)企業(yè)必須通過新版GMP認(rèn)證的嚴(yán)峻形勢，飲片企業(yè)必須提前至少1～2年做好GMP認(rèn)證的各項(xiàng)準(zhǔn)備工作。根據(jù)GMP條款及GMP認(rèn)證指南，做好各方面的自檢，有計(jì)劃、有組織的進(jìn)行認(rèn)證準(zhǔn)備，做好持續(xù)穩(wěn)定性考察、質(zhì)量回顧分析、風(fēng)險(xiǎn)評估、確認(rèn)與驗(yàn)證等工作，需要收集、積累真實(shí)的數(shù)據(jù)，工作量大、周期長，必須高度重視。文件管理和人員培訓(xùn)也是認(rèn)證的基礎(chǔ)工作，要按規(guī)范做好。

3.1 加強(qiáng)質(zhì)量管理，做好質(zhì)量控制與質(zhì)量保證：按照《中國藥典》2010版一部[2]、《北京市中藥飲片炮制規(guī)范》2008年版[3]進(jìn)行全檢，要配備足夠的檢驗(yàn)儀器和專業(yè)檢驗(yàn)人員以滿足品種檢驗(yàn)要求。物料供應(yīng)商要穩(wěn)定，進(jìn)廠藥材性狀應(yīng)先把關(guān)，硫磺熏蒸嚴(yán)重超標(biāo)的從顏色和氣味即可以判定，一般情況顏色太白或鮮艷或刺激味較大的藥材二氧化硫殘留量基本上都超標(biāo)。物料和產(chǎn)品要嚴(yán)格按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，除了依據(jù)法定標(biāo)準(zhǔn)外，還需采用藥品檢驗(yàn)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目批準(zhǔn)件[4]進(jìn)行檢驗(yàn)，可以控制染色、增重、造假、熏硫現(xiàn)象。要對生產(chǎn)全過程進(jìn)行監(jiān)控，工藝參數(shù)如炮制溫度、時(shí)間、火候等符合工藝要求，才能保證中間產(chǎn)品、成品的合格穩(wěn)定。

3.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估作為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的第一步，主要按以下幾個(gè)方面進(jìn)行。

3.2.1 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：系統(tǒng)地運(yùn)用信息來辨識(shí)危險(xiǎn)因素，信息包含：歷史數(shù)據(jù)、理論分析、意見以及基于風(fēng)險(xiǎn)涉眾的幾率。主要關(guān)注的是“什么可能出錯(cuò)？”這個(gè)問題包括識(shí)別可能的結(jié)果，為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理奠定基礎(chǔ)。

3.2.2 風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)：對已經(jīng)辨識(shí)和分析的風(fēng)險(xiǎn)與給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。參照預(yù)先確定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價(jià)（可以風(fēng)險(xiǎn)的等級表示）；最后討論風(fēng)險(xiǎn)問題的危害會(huì)引起其他什么問題，后果會(huì)是什么？得出定量的結(jié)論：即使用RPN（定量分級值或者風(fēng)險(xiǎn)順序值）的相關(guān)內(nèi)容的可能性數(shù)值來表示。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性，對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定性描述，如“高”、“中”、“低”。

3.2.3 風(fēng)險(xiǎn)控制：在充分進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，針對風(fēng)險(xiǎn)起因制度預(yù)防措施，減低風(fēng)險(xiǎn)至可接受程度。

3.3 持續(xù)穩(wěn)定性考察對策

3.3.1 持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品批次的選擇：選擇1～3批品種進(jìn)行穩(wěn)定性考察，每個(gè)批次、每種規(guī)格品種取樣量為一次全檢量的十倍。要根據(jù)品種的性質(zhì)，對易發(fā)霉、變質(zhì)、生蟲、泛油、易揮發(fā)（含揮發(fā)油、芳香性）按照儲(chǔ)存條件進(jìn)行分別儲(chǔ)存，一般按照觀察周期（3個(gè)月）性狀變化。陰涼儲(chǔ)存品種觀察2年，常溫儲(chǔ)存品種觀察3年。

3.3.2 考察條件、時(shí)間：長期穩(wěn)定性試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際儲(chǔ)存條件下進(jìn)行：溫度25±2℃，相對濕度：60%±10的條件下放置12個(gè)月為一周前，取樣時(shí)間從0個(gè)月開始，每3個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0個(gè)月比較，確定藥物的有效期儲(chǔ)存期限。

3.3.3 考察要求：每到3個(gè)月時(shí)觀察性狀，到6個(gè)月時(shí)觀察性狀、測定水分、薄層色譜、浸出物等，到12個(gè)月時(shí)檢查性狀、水分、薄層、含量測定等。

3.4 偏差處理：應(yīng)根據(jù)實(shí)際偏差原因，從人、機(jī)、料、法、環(huán)等方面進(jìn)行分類分析，采取糾正預(yù)防措施。

以中藥飲片在炮制過程中出現(xiàn)含量的偏差為例說明：由于部分中藥材在原料檢驗(yàn)合格的情況下，經(jīng)過炮制后會(huì)出現(xiàn)不合格的現(xiàn)象，嚴(yán)重影響產(chǎn)品的質(zhì)量，為了解決質(zhì)量問題，通過對飲片所含成分及性質(zhì)等多方面查找原因。

3.4.1 偏差分類：根據(jù)偏差的性質(zhì)、偏差的范圍大小、偏差對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度以及是否影響患者健康和影響程度的大小分類，可分為次要偏差、主要偏差和重大偏差三類。

3.4.2 偏差調(diào)查：偏差根本原因調(diào)查主要從人員、設(shè)備及設(shè)施；產(chǎn)品及物料；文件及記錄；環(huán)境幾個(gè)方面進(jìn)行?？梢愿鶕?jù)生產(chǎn)過程或檢驗(yàn)過程出現(xiàn)偏差具體情況，根據(jù)以上案例進(jìn)行分析：如選擇不同品種含相同成分的飲片進(jìn)行分析，選擇含苷類飲片（白芍、酸棗仁、地黃），因白芍含有芍藥苷、酸棗仁含酸棗仁皂苷，地黃含毛蕊花糖苷等，均含苷類成分，通過對炮制后含量結(jié)果進(jìn)行偏差分析[5]。

根據(jù)苷類藥材的性質(zhì)應(yīng)區(qū)別對待。苷類成分一般能溶于水和酒精中，因多溶于水，故水制苷類生藥時(shí)應(yīng)盡量少泡多潤，以免溶解于水或發(fā)生水解而受損失；苷易溶于酒，所以炮制的輔料多用酒，增加溶解度，從而提高療效。因苷類成分多不耐熱，易分解[5][6]。對炮制后飲片進(jìn)行檢驗(yàn)，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。

3.4.3 偏差根本原因分析：根據(jù)偏差種類進(jìn)行分析，可從以下偏差種類找出根本原因。如投料錯(cuò)誤、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)、生產(chǎn)過程缺陷。混淆、生產(chǎn)中異物等。

根本原因：為檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)和生產(chǎn)過程缺陷，主要原因是炒制溫度、時(shí)間影響苷類成分的含量。

3.4.4 糾正與預(yù)防措施：嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程的工藝參數(shù)，控制炮制溫度、時(shí)間在工藝要求的范圍內(nèi)，以下品種的炮制應(yīng)按照北京市中藥飲片炮制規(guī)范進(jìn)行。

3.4.4.1 炒白芍用文火炒至微黃色，文火要求在80～120℃，炒制白芍溫度一般應(yīng)控制在80～100℃，15～20min對含量的影響要小，根據(jù)中國藥典2010年版方法檢驗(yàn)，白芍原料芍藥苷含量達(dá)到2.0%左右時(shí)，炒制后芍藥苷含量既能達(dá)到含量標(biāo)準(zhǔn)1.6%以上，如果炒制溫度不能超過120℃，時(shí)間不能超過20min，防止顏色變黃色至深黃色，含量即能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

3.4.4.2 酸棗仁含酸棗仁皂苷A應(yīng)不得少于0.030%，炒制超過100℃、20min后，炒制后含量下降20%左右或不合格。酸棗仁炒制溫度80～100℃，15min炒至表面微鼓起，微具焦斑。略有焦香氣時(shí)為宜。

3.4.4.3 地黃應(yīng)含毛蕊花糖苷不得少于0.020%，應(yīng)嚴(yán)格按照炮制規(guī)范要求，凈制或生品切制前盡量少泡多潤，加黃酒拌勻，悶潤時(shí)間要足夠，保證24～48h，蒸12～24h，中間倒罐一次，至黃酒完全被吸盡，色澤黑潤時(shí)，取出。每100kg凈生地黃，用黃酒30～50kg。毛蕊花糖苷含量即能符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

3.5 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析對策：如果選取產(chǎn)量較大及質(zhì)量不穩(wěn)定的品種進(jìn)行年度質(zhì)量回顧分析，其他品種根據(jù)留樣觀察情況選擇性做質(zhì)量回顧分析。每年生產(chǎn)批次少于3批的品種可考慮兩年進(jìn)行一次質(zhì)量回顧分析，才能保證有更系統(tǒng)的數(shù)據(jù)支持，確保質(zhì)量回顧的真實(shí)、合理，為質(zhì)量管理、生產(chǎn)過程控制提供可靠數(shù)據(jù)。為確認(rèn)在現(xiàn)行生產(chǎn)工藝及控制方法條件下產(chǎn)出的產(chǎn)品其安全性、有效性、持續(xù)性及質(zhì)量符合規(guī)定的水平。發(fā)現(xiàn)明顯趨勢，對產(chǎn)品作出正確分析和評價(jià)，以利于更好改進(jìn)。

3.6 確認(rèn)與驗(yàn)證方面：要想做好驗(yàn)證工作，首先要有驗(yàn)證總計(jì)劃，確認(rèn)或驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施。在驗(yàn)證過程中驗(yàn)證數(shù)據(jù)收集非常重要，如工藝驗(yàn)證應(yīng)詳細(xì)記錄每個(gè)關(guān)鍵工序的各個(gè)數(shù)據(jù)：如炮制過程中溫度、時(shí)間、火候，壓力、監(jiān)控并記錄各工序、各時(shí)間點(diǎn)的檢查結(jié)果。設(shè)備確認(rèn)進(jìn)行安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)、準(zhǔn)確記錄各參數(shù)是否滿足生產(chǎn)工藝要求。并對檢驗(yàn)儀器、分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。確認(rèn)或驗(yàn)證完成后及時(shí)寫出報(bào)告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。驗(yàn)證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價(jià)和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。為確保生產(chǎn)出合格、穩(wěn)定、均一產(chǎn)品提供準(zhǔn)確可靠的依據(jù)。

3.7 做好文件管理：GMP認(rèn)證中，建立硬件同時(shí)，必須抓好軟件。文件制定應(yīng)有指導(dǎo)性、可操作性、適用性、相關(guān)性。文件應(yīng)符合GMP要求，內(nèi)容應(yīng)體現(xiàn)相關(guān)記錄名稱、編號或主要填寫內(nèi)容，記錄要與文件相對應(yīng)。

3.8 做好人員配備與培訓(xùn)：首先是關(guān)鍵人員配備方面，企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人資質(zhì)必須符合要求，并配備與企業(yè)規(guī)模相適應(yīng)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員，并需進(jìn)行崗位培訓(xùn)合格后上崗。企業(yè)要生存發(fā)展，必須注重人員培養(yǎng)，提高人員專業(yè)素質(zhì)，才能為企業(yè)規(guī)范化管理奠定基礎(chǔ)。

綜上所述，根據(jù)針對上述各方面問題的分析及對策建議可知，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)需要根據(jù)企業(yè)自身情況做好GMP認(rèn)證準(zhǔn)備工作，在GMP實(shí)施過程中有條不紊地做好各項(xiàng)基礎(chǔ)管理工作，需要企業(yè)負(fù)責(zé)人高度重視GMP工作，通過各方面培訓(xùn)提高員工素質(zhì)，關(guān)鍵人員與各部門人員密切配合，有效地執(zhí)行規(guī)范要求，才能促進(jìn)企業(yè)規(guī)范有序的健康發(fā)展，確保GMP認(rèn)證順利通過。