天津市北辰醫(yī)院（300000） 陳宗羨

帕金森病（Parkinson's disease，PD）至今已有190年的歷史，是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多見(jiàn)于中老年人，在65歲以上的老年人中患病率高達(dá)2%左右，成為很多國(guó)家的公共衛(wèi)生關(guān)注的熱點(diǎn)、焦點(diǎn)、重點(diǎn)。我國(guó)目前有至少200萬(wàn)PD患者，以后隨著我國(guó)人口的老齡化，則患病人數(shù)還要持續(xù)增長(zhǎng)[2][3][4]。目前本病既沒(méi)有特異性的早期客觀診斷標(biāo)準(zhǔn)，又沒(méi)有預(yù)防阻斷其發(fā)生發(fā)展的有效手段，且當(dāng)我們按照四大運(yùn)動(dòng)癥狀：靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)不穩(wěn)診斷PD時(shí)中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元已丟失60%～70%，紋狀體多巴胺神經(jīng)元含量已下降80%以上[5]，此時(shí)再應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑已無(wú)濟(jì)于事。因此，必須在神經(jīng)變性的早期階段給予神經(jīng)保護(hù)治療，才可能會(huì)延緩或阻止病變的發(fā)展，所以，早期診斷和治療已迫在眉睫。人們從多方面尋找理想的生物學(xué)標(biāo)記，重視PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀，以期達(dá)到臨床前診斷。下面從PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀和生物學(xué)標(biāo)記物等方面綜述如下。

1 生物學(xué)標(biāo)記

1.1 嗅覺(jué)障礙 嗅覺(jué)障礙可能是PD病理最早期的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)記。多巴胺是一種很重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它存在于黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，也存在于嗅球和邊緣系統(tǒng)等部位[6]。目前嗅覺(jué)障礙的機(jī)制還不清楚[7][8]。國(guó)外已有研究嘗試將嗅覺(jué)功能檢測(cè)用于PD的診斷，國(guó)內(nèi)現(xiàn)處于起步階段。嗅覺(jué)障礙在很多疾病中可以存在。怎樣確定嗅覺(jué)減退肯定是PD的早期癥狀，是目前研究的熱點(diǎn)。有尸檢病理研究顯示，PD患者嗅球的嗅前核區(qū)的神經(jīng)元明顯丟失，表明嗅球與PD嗅覺(jué)功能障礙聯(lián)系密切[9]。Break病理研究認(rèn)為，嗅前腦在PD發(fā)生的第一階段已經(jīng)受累，遠(yuǎn)遠(yuǎn)比黑質(zhì)受累早。臨床研究也發(fā)現(xiàn)PD患者存在明顯的嗅覺(jué)功能障礙[10][11]。張麗燕[12]等應(yīng)用五味嗅覺(jué)測(cè)試液檢測(cè)70例散發(fā)性PD患者與正常健康成人比較嗅覺(jué)察覺(jué)閾值和嗅覺(jué)辨別閾值的差異，及其不同氣味物的嗅覺(jué)察覺(jué)閾值和嗅覺(jué)辨別閾值的差異，研究結(jié)果認(rèn)為，PD患者對(duì)多種氣味物的嗅覺(jué)功能減退可以在疾病早期出現(xiàn)，其減退程度和PD疾病分期、嚴(yán)重程度、運(yùn)動(dòng)障礙嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。PD患者嗅覺(jué)障礙發(fā)生率95.5%，12%PD患者以嗅覺(jué)功能下降為首發(fā)癥狀[13]。近幾年，也有學(xué)者利用基于像素的形態(tài)學(xué)分析（Voxel-based morphometry，VBM）研究，發(fā)現(xiàn)有嗅覺(jué)減退的PD患者的嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)，尤其是神經(jīng)纖維通過(guò)的白質(zhì)腦區(qū)存在明顯的病理變化，這可能提示PD患者，嗅覺(jué)障礙是中樞神經(jīng)變性的結(jié)果。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)功能減退在PD患者發(fā)病早期或亞臨床期即可存在，且與患者的運(yùn)動(dòng)癥狀并無(wú)一定相關(guān)性，而與患者生活質(zhì)量或非運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)。

1.2 運(yùn)動(dòng)能力測(cè)驗(yàn) 運(yùn)動(dòng)能力測(cè)驗(yàn)也可以是PD早期診斷的生物學(xué)標(biāo)記。PD的核心癥狀是四大運(yùn)動(dòng)癥狀，但當(dāng)這些癥狀出現(xiàn)時(shí)，60-70%的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元已經(jīng)退變。事實(shí)上，有的患者或家屬經(jīng)?；貞浾f(shuō)在醫(yī)生診斷患者為PD之前，患者已經(jīng)存在輕度的動(dòng)作緩慢、書(shū)寫困難及輕度的屈曲姿勢(shì)，且運(yùn)動(dòng)癥狀間斷出現(xiàn)，尤其在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)出現(xiàn)。定量運(yùn)動(dòng)檢測(cè)（quantita-tive measures，QMM）對(duì)PD可能有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。故QMM與PD的其他危險(xiǎn)因素結(jié)合提高了其在早期PD診斷的特異性。

1.3 快速動(dòng)眼睡眠行為障礙 Break病理分期假說(shuō)認(rèn)為，PD病理第2期橋腦和延髓區(qū)域受累，而這些區(qū)域主要負(fù)責(zé)睡眠控制和眼球運(yùn)動(dòng)。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，初診為特發(fā)性RBD的年長(zhǎng)患者中65.4%發(fā)展為PD?，F(xiàn)有抑郁評(píng)估量表不是為捕捉PD相關(guān)的早期抑郁癥狀而特意設(shè)計(jì)，所以，著重于設(shè)計(jì)PD特異的某些抑郁特征比如自責(zé)或焦慮性抑郁等的量表，可能是未來(lái)探索方向之一。

1.4 外周血生物標(biāo)記物 血液生化及代謝指標(biāo)比較確定的有尿酸、谷胱甘肽、8-羥基脫氨鳥(niǎo)嘌呤（8-OHDG）。與腦內(nèi)其他部位相比，黑質(zhì)致密部暴露于較高水平的氧化應(yīng)激狀態(tài)。研究表明，PD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激產(chǎn)物升高，抗氧化物質(zhì)濃度減低。鐵是多巴胺合成過(guò)程限速酶酪氨酸羥化酶的重要輔助因子，缺鐵造成多巴胺合成障礙，從而影響多巴胺神經(jīng)元的功能，但腦內(nèi)高濃度的鐵也會(huì)觸發(fā)一系列有害的級(jí)聯(lián)事件，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性[14]。鐵主要與鐵蛋白結(jié)合，成為結(jié)合蛋白。PD患者血清中尿酸水平與鐵蛋白水平與正常人對(duì)比均呈下降趨勢(shì)，且兩者之間呈顯著正相關(guān)[15]。

PD蛋白質(zhì)組學(xué)研究可以鑒定目的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊與氧化應(yīng)急密切相關(guān)，蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊與聚集形成了路易小體，對(duì)路易小體蛋白組成及相關(guān)蛋白功能的研究可能會(huì)發(fā)現(xiàn)與PD病理過(guò)程相關(guān)的生物標(biāo)記物。α-突觸角蛋白（α-syn）是路易小體的主要成分。

1.5 基因檢測(cè) 從理論上講，基因檢測(cè)應(yīng)該是最理想最早期的生物學(xué)標(biāo)記。陸學(xué)勝[16]等研究表明，99例PD患者外周血ST13和BCL11B基因表達(dá)水平較健康對(duì)照組明顯下降，且BCL11B的表達(dá)在Hoehn-Yahr Ⅰ級(jí)的早期PD患者中就下降明顯，而ST13要在Hoehn-Yahr Ⅱ級(jí)以上患者中才有差異，所以，BCL11B較ST13更敏感。

2 磁共振成像

2.1 非功能磁共振成像

2.1.1 帕金森氏病常規(guī)(3.0T以下)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查無(wú)特異性，但高場(chǎng)強(qiáng)7.0T MRI是目前最可靠的影像學(xué)技術(shù)。Cho等[17]發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)區(qū)拱形邊界缺失，模糊不清。這個(gè)形態(tài)改變也可能是診斷PD的標(biāo)志。

2.1.2 基于像素的形態(tài)學(xué)測(cè)量法（VBM）能定量的檢測(cè)腦組織的密度差異，計(jì)算局部腦區(qū)特征。有研究表明，殼核的萎縮程度與PD臨床分級(jí)相關(guān)，對(duì)殼核的體積的測(cè)量可能會(huì)成為診斷早期PD的標(biāo)準(zhǔn)[18]。

2.2 功能磁共振成像

包括氫質(zhì)子磁共振波譜和彌散張量成像，前者借助特定分子環(huán)境中的原子在磁場(chǎng)中具有特定的共振頻率來(lái)區(qū)分不同的代謝產(chǎn)物。后者是一種新的描述大腦結(jié)構(gòu)的方法，是一種核磁共振成像特殊的形式。

3 展望

PD是神經(jīng)系統(tǒng)慢性變性疾病，其發(fā)病機(jī)制有多巴胺學(xué)說(shuō)，氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)等，是多種因素共同作用的結(jié)果?，F(xiàn)有的生物學(xué)標(biāo)記都不是特異地出現(xiàn)在早期PD患者中，如嗅覺(jué)障礙，可能是其他疾病的一種表現(xiàn)，或獨(dú)立的疾病。運(yùn)動(dòng)能力測(cè)試也可能受到情緒的影響。血液檢查容易，但其指標(biāo)結(jié)果易受血細(xì)胞的影響。影像學(xué)相比之其它來(lái)講發(fā)展迅速，從腦解剖結(jié)構(gòu)到分子水平的測(cè)定都有快速的發(fā)展，但仍是年輕的，發(fā)展中的，多學(xué)科交叉的技術(shù)，隨著其不斷的完善可能會(huì)在臨床上有廣闊的應(yīng)用前景?；驒z測(cè)，在遺傳性的PD也不能確定其攜帶者是否或者到什么時(shí)候會(huì)發(fā)展為PD。因此，聯(lián)合應(yīng)用生物學(xué)標(biāo)記可能是必然選擇。隨著對(duì)PD研究的不斷深入，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)標(biāo)記。通過(guò)增加觀察病例數(shù)，開(kāi)展長(zhǎng)期縱向研究觀察，找出PD的獨(dú)有特征，有利于進(jìn)一步找到早期PD特異性的生物學(xué)標(biāo)記物。