北京市藥品審評中心（100061）張?zhí)K 田曉娟 張雪 佟利家

（接11月下）

3 制劑處方和生產(chǎn)工藝

3.1 原輔料來源 以文字或列表的形式提供轉入方產(chǎn)品中所用原輔料的來源，說明各原輔料來源與轉出方產(chǎn)品中的原輔料來源是否一致。

原料藥來源、輔料種類及來源一般不應發(fā)生變更。如來源有變更，應評價原料藥變更的合理性，如研究顯示轉出方和轉入方雙方樣品的質量未發(fā)生變化，可予以認可。

3.2 制劑處方 原則上轉入方產(chǎn)品的處方應與轉出方處方保持一致，不允許發(fā)生處方的變更。

3.3 制劑生產(chǎn)工藝 詳細說明轉入方的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設備和條件、工藝參數(shù)、過程控制與轉出方的一致性，生產(chǎn)規(guī)模的匹配性。提供轉出方詳細的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模等資料。

3.3.1 主要生產(chǎn)設備和條件、工藝參數(shù)一般不允許變更 如在轉讓過程中根據(jù)設備的具體情況對工藝參數(shù)進行微小調整，應有充分的驗證性研究資料。

3.3.2 生產(chǎn)規(guī)模應有匹配性 原則上轉入方的生產(chǎn)規(guī)模應在轉出方規(guī)模的1/10～10倍之間。 如果超出該范圍，應對生產(chǎn)工藝相關參數(shù)的合理性進行驗證，提交充分的驗證資料。如因規(guī)模變更需要對工藝參數(shù)進行相應的調整，應有充分的支持性數(shù)據(jù)，并進行詳細的質量對比研究。

3.3.3 注射劑滅菌工藝不符合現(xiàn)行要求如果注射劑的滅菌工藝不合理，應在不影響產(chǎn)品質量的情況下，技術轉讓的同時對滅菌工藝進行變更。如：將原滅菌工藝為105℃滅菌30分鐘，技術轉讓時，應變更為115℃滅菌30分鐘等F0≥8的滅菌工藝。

3.4 關鍵工藝步驟和中間體的控制 基本要求同原料藥合成工藝內容。

3.5 工藝驗證 基本要求同原料藥合成工藝內容。此外，注射劑的滅菌工藝驗證基本參照7號文和CDE關于CTD格式資料中 3.2.P.3.5的具體要求來進行，資料中應提供完整的滅菌/除菌工藝驗證方案和驗證報告。

3.6 包裝材料和容器 列出轉受雙方產(chǎn)品所用包裝材料/容器，并說明轉入方產(chǎn)品的包材/容器與轉出方產(chǎn)品包材是否一致。原則上不允許對包裝材料/容器進行變更。直接接觸藥品包材須符合CFDA目前相關要求。

4 質量研究與質量標準

在藥品技術轉讓的質量研究過程中，應遵循如下思路。首先說明該品種現(xiàn)執(zhí)行的質量標準。考慮產(chǎn)品轉讓的同時，是否有必要對質量標準進行修訂。如有修訂，應說明理由，提供相應的研究資料，并列表對比修訂前后的質量標準（注：修訂質量標準的，應該另行提出修訂標準的補充申請）。如不修訂，應說明該標準質控水平不低于目前國內外藥典同品種標準質控水平，符合當前同（類）品種質控要求，并研究證明該標準對新產(chǎn)地產(chǎn)品的適應性。以經(jīng)驗證的標準方法對轉讓后產(chǎn)品與原研（或原產(chǎn)地）產(chǎn)品進行全面系統(tǒng)的質量對比研究，主要內容如下。

4.1 對比論證 對比論證的目的應該是證明目前標準質控水平不低于目前國內外藥典同品種標準。如果國內外藥典、相關標準或現(xiàn)行審評技術要求對同品種質控要求（有關物質、溶出度等）已經(jīng)提高，應相應提高質量標準。

質控水平的對比論證主要包括項目設置情況的對比、方法學的驗證研究和標準限度的論證與確定。方法學驗證研究中，應對比與ICH成員國藥典同品種標準的異同、進行全面的及針對性的驗證、采用擬定分析方法對相同多批樣品檢測結果的對比。必要時，與國內外藥典同品種不同分析方法進行效能和優(yōu)勢的試驗對比或對比論證。

方法學對比研究的一般原則是，其檢測效能不低于國家標準、中國藥典以及現(xiàn)行版ICH成員國藥典同品種質量標準方法。主要是通過專屬性、靈敏度、精密度等方法學對比研究，提供支持性數(shù)據(jù)及圖譜，并對相同多批樣品的檢測結果進行對比分析和論證，重點考察對比雜質檢出個數(shù)和檢出量，通過科學分析，說明標準方法的適用性和優(yōu)勢。

4.2 質量標準符合當前同（類）品種質控要求 首先，要關注關鍵質控項目的設置是否符合當前同（類）品種質控要求，如抗生素應檢查聚合物，高分子品種應檢查分子量及分布等。同時，要體現(xiàn)新的質控理念，如對I類金屬雜質比如鈀、鉬和遺傳毒性雜質的重點控制。此外，要根據(jù)現(xiàn)行版藥典和相關指導原則對相關雜質的控制要求，制訂嚴格的限度范圍，采用更先進的分析技術，提高分析方法的專屬性等。

4.3 驗證研究：目前標準對轉入方產(chǎn)品相適應 在經(jīng)過質控水平和質量標準的對比論證后，要進行系統(tǒng)且有針對性的研究驗證，目的是評估目前標準對受讓后產(chǎn)品的適用性。需要進行驗證的原因如前所述是由于轉讓過程中的變化，比如原料藥的生產(chǎn)設備、試劑來源，制劑的輔料來源、制備工藝的調整等，都有可能影響到雜質譜、溶出度等關鍵質量屬性。此外，針對工藝特點、產(chǎn)品上市后發(fā)現(xiàn)的新問題、實際生產(chǎn)及質控過程中的新認識、及同類產(chǎn)品中已經(jīng)引入的新的質控要求等，也需要進行相應的研究驗證工作。應重點關注降解雜質、毒性雜質、難溶性口服固體制劑的溶出度。

整個研究驗證內容包括兩部分：一是方法學研究，包括對溶出釋放度、有關物質、特殊雜質和含量測定的研究；二是轉入方產(chǎn)品與原研產(chǎn)品的質量對比研究。

4.3.1 溶出度/釋放度研究 固體口服制劑應關注轉讓前后釋藥行為對比研究，包括：與原研產(chǎn)品對比；在四種不同介質中的釋藥特征考察，充分了解釋放特性的一致性；考察產(chǎn)品批內均一性及批間重現(xiàn)性，考證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。

4.3.2 雜質研究與控制 首先，要說明方法的來源和依據(jù)，是參考已有標準或文獻，還是自主研究建立。需列出所用方法的具體要素。方法學研究驗證部分，說明建立過程、文獻方法的修改部分及其依據(jù)、試驗條件的選擇等，重點驗證分析方法對轉讓后產(chǎn)品的適用性。

方法建立和驗證后，對樣品進行雜質譜分析，對于其中特定雜質和含量較高的雜質，需明確結構定量控制，重點關注降解雜質和毒性雜質。在與原研產(chǎn)品的對比研究中，考察變更后樣品的雜質種類和含量與參比樣品（原研產(chǎn)品）是否一致，關注轉讓后超過鑒定限度的雜質和新增雜質。并對轉讓前后方法，以及國內外藥典同品種標準對比，以說明新方法優(yōu)勢。

最后制訂標準時，所用方法應確保雜質的有效檢出和準確定量，制訂的限度應對雜質有全面和針對性的控制。必要時可修訂有關物質方法。

5 穩(wěn)定性

應提供轉入方3批樣品的加速及長期留樣穩(wěn)定性考察資料，并與轉出方產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比較，分析技術轉讓后產(chǎn)品的穩(wěn)定性有無差異。

非注射劑品種，如轉讓前后樣品均進行了6個月加速試驗和至少6個月長期試驗，各項指標與原穩(wěn)定性數(shù)據(jù)無顯著差異，則可沿用變更前的有效期，但最長為24個月。對于注射劑品種，滿足上述條件的，有效期定為12個月。如與原穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不一樣，則應根據(jù)新產(chǎn)地樣品的長期試驗結果確定有效期。如果轉受雙方產(chǎn)品的原輔料來源、處方工藝等保持嚴格一致，也可適當減少研究批次和研究時間。

藥品生產(chǎn)技術轉讓過程中，轉受雙方對產(chǎn)品理解把握、經(jīng)驗積累、質保體系、管理體系等方面的差異，會給產(chǎn)品帶來變化。分析變化對產(chǎn)品安全性、有效性和質量可控性的影響，并通過系統(tǒng)的研究與驗證來評估這種變更是否可以被接受；制訂風險控制的有效措施，以實現(xiàn)對變更所引起風險的有效控制。應遵循一致性和匹配性原則，通過詳細的對比研究資料，評價轉讓前后藥品質量的一致性，確保藥品的安全、有效、質量可控。