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        P16蛋白在宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌中的表達及意義

        2014-04-04 17:34:26張一兵馬雪梅杜秀英
        實用癌癥雜志 2014年3期
        關(guān)鍵詞:子宮頸癌癌基因陽性細胞

        魏 璇 張一兵 杜 雪 馬雪梅 杜秀英

        子宮頸癌(cervix carcinoma,CC)是女性生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一,病死率已躍居各類婦科惡性腫瘤之首[1]。本研究采用免疫組化法監(jiān)測P16蛋白在宮頸上皮內(nèi)病變、子宮頸癌組織中的表達,以確定其能否作為檢測宮頸癌的生物標志物,以提高宮頸癌的篩查和診斷。

        1 材料與方法

        1.1 標本來源

        收集我院2009年1月-2010年6月宮頸癌石蠟標本65例(其中活檢標本31例,手術(shù)標本34例),宮頸上皮內(nèi)病變CIN組90例(其中CINⅠ30例,CINⅡ30例,CINⅢ 30例)作為實驗組。同時,隨機選取同期因良性病變行全子宮切除的正常宮頸組織30例作為對照組。入選病例既往均無放療、化療及激素治療史。

        1.2 主要試劑和方法

        P16抗體、SP試劑盒、DAB試劑盒購自北京中杉生物技術(shù)有限公司。采用S-P法,免疫組織化學方法參照試劑盒說明進行,以PBS代替一抗作為陰性對照,以已知陽性切片作為陽性對照。

        1.3 免疫組化結(jié)果判定

        P16以腫瘤細胞質(zhì)或細胞膜呈棕黃色為陽性表達。根據(jù)腫瘤細胞陽性數(shù)進行判斷,采用高倍視野隨機記數(shù)500個腫瘤細胞中的陽性細胞所占比例,分為4級,≤5%為陰性(-),6%~25%為輕度陽性(+),陽性細胞數(shù)占26%~75%為中度陽性(++),>75%以上為強陽性(+++)。

        1.4 統(tǒng)計學處理

        應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件,實驗數(shù)據(jù)采用卡方(χ2)檢驗及Fisher確切概率計算法,以檢驗水準α=0.05,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 宮頸組織中P16的表達

        宮頸癌中 P16陽性細胞彌漫型或呈灶狀分布,呈粗大顆粒狀,著色深,呈陽性表達。從正常組織、CIN到宮頸組織癌變過程中,P16蛋白表達逐漸增強,陽性細胞逐漸增多并出現(xiàn)于子宮頸上皮全層,染色范圍與病變細胞呈明顯正相關(guān)。在正常對照組、CIN組、宮頸癌組中P16陽性表達率分別為6.7%(2/30)、70.0%(63/90)、100.0%(65/65);統(tǒng)計學分析差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=85.596,P<0.001)。

        2.2 P16在CIN組各級別及宮頸癌組中的表達

        P16在CINⅠ組、CINⅡ組、CINⅢ組、宮頸癌組的陽性表達率分別為40.0%(12/30)、76.7%(23/30)、93.3%(28/30)、100.0%(65/65);CIN各組組間相比,CIN各組與宮頸癌組相比差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=54.664,P<0.001)。

        3 討論

        宮頸癌嚴重危害婦女身心健康,其發(fā)病機制比較復(fù)雜,是多因素參與的多步驟的復(fù)雜過程,是從非典型增生、CIN、原位癌再到浸潤癌的漸進過程。研究表明[2],CIN Ⅰ級發(fā)展到CIN Ⅲ級的平均時間為9年,再發(fā)展到浸潤性癌則需要3個月到2年,宮頸癌5年存活率為67%,宮頸上皮內(nèi)瘤樣變存活率為100%,故宮頸癌的早期篩查和診斷是降低發(fā)生的關(guān)鍵。

        在宮頸癌演變過程中,抑癌基因表達失活和癌基因的表達激活是其細胞癌變的分子基礎(chǔ),在已發(fā)現(xiàn)的數(shù)個抑癌基因中,P16基因與宮頸癌的關(guān)系密切[3]。P16基因是與細胞周期密切相關(guān)的抑癌基因,編碼蛋白可與細胞周期蛋白D競爭性結(jié)合細胞周期依賴性激酶CDK4/6,干擾CDK4/6與細胞周期蛋白D的結(jié)合,阻止細胞從G1期發(fā)展至S期,抑制細胞增殖,防止惡性變。有研究顯示許多惡性腫瘤存在P16基因表達異常[4]。但P16在宮頸癌的表達比較復(fù)雜,江濤等[5]用免疫組織化學方法研究了102例宮頸組織,其中30例正常宮頸組織中P16蛋白基本為陰性,CIN和宮頸癌組織中P16蛋白的陽性表達率分別為30%和63.5%,Bleotu等[6]研究也證實了這一結(jié)果。本實驗顯示在正常宮頸組織向CIN、宮頸癌演變過程中,隨著宮頸病變級別的升高,P16蛋白的陽性表達率逐漸升高,在正常對照組、CIN組、宮頸癌組分別為6.7%(2/30)、70.0%(63/90)、100.0%(65/65),提示P16的異常表達在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

        P16在宮頸癌中表達增加的原因可能與HPV感染有關(guān)[7],因為宮頸癌患者多伴有HPV感染,HPV病毒表達E7蛋白,E7蛋白與pRb蛋白結(jié)合并使之失活,而失活的Rb基因可以反饋性刺激P16表達水平升高。Munoz等在對高危型HPV感染的宮頸癌研究中發(fā)現(xiàn),P16表達與HPVl6/18表達呈正相關(guān)[7],說明P16的過表達是繼發(fā)于HPV表達的,提示P16蛋白表達異常是腫瘤發(fā)生的早期事件。

        綜上所述,P16可作為宮頸上皮的非腫瘤性增生和腫瘤性增生鑒別診斷的標志物。P16蛋白水平對診斷宮頸高度病變有較高的敏感性和特異性。研究結(jié)果亦提示P16蛋白檢測可以預(yù)測宮頸病變的生物學潛能及其發(fā)展的臨床結(jié)果,可用于宮頸高度病變的篩查。

        [1] Wang SS,Sherman ME,Hildesheim A,et al.Cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma incidence trends among white women and black women in the United States for 1976-2000〔J〕.Cancer,2004,100(5):1035-1044.

        [2] Uhis E,Hymowitz SG,Cochran AG.The mitotic regulator S-urvivin binds as a monomer to its functional interactor Bo-realin〔J〕.J Biol Chem,2007,282(48):35018-35023.

        [3] 鄒先進,蔡 蘭,劉 穎,等.子宮頸癌前病變與子宮頸癌組織中p16蛋白檢測及其與人乳頭瘤狀病毒感染的關(guān)系〔J〕.中華婦產(chǎn)科雜志,2004,39(9):625-626.

        [4] 范 昭,葉 靜,龍 霞,等.P16基因在乳腺浸潤性導管癌中甲基化的研究〔J〕.實用癌癥雜志,2011,26(1):34-36.

        [5] 江 濤,李隆玉,潘 玫,等.p16在宮頸癌組織中的表達及其意義〔J〕.實用癌癥雜志,2005,20(6):581-587.

        [6] Bleotu C,Botezatu A,Goia CD,et al.P16INK4A-A possible marker in HPV persistence screening〔J〕.Roum Arch Microbiol Immunol,2009,68(3):183-189.

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