李?yuàn)櫮?，馬楠，孫超，董沖，高偉，潘澄，鄧永林，鄭虹，沈中陽(yáng)（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

任何威脅到患兒生命的肝臟疾病均可考慮肝移植。在手術(shù)原發(fā)病方面，兒童肝移植的主要適應(yīng)證是非復(fù)發(fā)的疾?。懙喇惓；虼x性疾病），這跟成人不同。兒童肝移植常見(jiàn)的疾病總結(jié)如下。

1 膽汁淤積性肝病

1.1 膽道閉鎖

膽道閉鎖包括膽管完全或部分閉鎖，是小兒肝移植最常見(jiàn)的適應(yīng)證，占兒童肝移植的55%左右。發(fā)病率約為1/8 000～1/10 000，女性多見(jiàn)，而在太平洋和印度洋地區(qū)發(fā)病率要高出4～5倍。膽道閉鎖多為肝臟的獨(dú)立性病變，但也有約10%～15%的患兒同時(shí)伴有其他器官的畸形，如多脾、內(nèi)臟旋轉(zhuǎn)不良或反位、十二指腸前門(mén)靜脈、肝動(dòng)脈血供異常和先天性心臟缺陷。根據(jù)肝門(mén)解剖所得的纖維組織塊中殘留肝管的有無(wú)及管徑粗細(xì)可將膽道閉鎖分為三型：A型，殘留肝管直徑≥0.15 mm；B型，殘留肝管直徑＜0.15 mm；C型，無(wú)開(kāi)放的膽管，肝管中心已纖維化。由于近端尚存在開(kāi)放的肝管，A、B型患兒經(jīng)葛西手術(shù)（肝門(mén)空腸吻合術(shù)）后大多能成功引流膽汁，稱(chēng)為可矯正型的肝外膽道閉鎖。而C型患兒術(shù)后很少有膽汁流出，又稱(chēng)為不可矯正型的肝外膽道閉鎖。在約20%的患兒中可發(fā)現(xiàn)膽囊和膽囊管，但它們并不與肝外膽管相連。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新生患兒肝門(mén)殘留組織有管腔殘留物與肝內(nèi)膽管相通，隨年齡增長(zhǎng)這些細(xì)小管腔樣結(jié)構(gòu)逐漸被纖維組織所代替，至出生后3、4個(gè)月時(shí)達(dá)完全閉鎖。因此許多學(xué)者認(rèn)為，肝內(nèi)膽道在疾病早期多為開(kāi)放的，但在其進(jìn)展中因逐漸受累而閉鎖［1-2］。

膽道閉鎖一旦確診，是選擇葛西手術(shù)還是肝移植目前仍然存在著分歧，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為要根據(jù)患兒病情和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的條件而選擇相應(yīng)的術(shù)式和手術(shù)時(shí)機(jī)［3-4］。若患兒手術(shù)時(shí)年齡小于90天，適合做葛西手術(shù)；若年齡大于90天，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)開(kāi)放的殘留膽管，或患兒已出現(xiàn)明顯的肝硬化及門(mén)脈高壓，則應(yīng)選擇肝移植。其優(yōu)點(diǎn)是：① 部分患兒在葛西手術(shù)后得到滿意的膽汁引流，并且長(zhǎng)期生存，避免了肝移植；② 部分患兒行葛西手術(shù)后經(jīng)過(guò)了一段時(shí)間的生長(zhǎng)發(fā)育，體重增加，此時(shí)再做肝移植的成功率高于嬰兒期；③ 緩解了嬰兒肝移植供肝奇缺的矛盾；④ 肝移植術(shù)后免疫抑制治療帶來(lái)的并發(fā)癥也隨著肝移植的推遲而相應(yīng)推遲。故目前此種序貫治療受到較多移植中心的推祟。

1.2 原發(fā)性肝內(nèi)膽營(yíng)發(fā)育不良（intrahepatic biliary hypoplasia）

肝內(nèi)膽管發(fā)育不良，或稱(chēng)小葉間膽管缺失（paucity of intralobular bile ducts），是兒童肝內(nèi)膽汁淤積癥最為常見(jiàn)的原因。其特征性表現(xiàn)是小葉間膽管的消失或數(shù)目減少。發(fā)生膽管炎的機(jī)制可能是由感染性、遺傳性或代謝性基礎(chǔ)疾病引起的免疫介導(dǎo)的、缺血性或直接的病理性細(xì)胞損害。肝內(nèi)膽管發(fā)育不良可分為兩種類(lèi)型：癥狀型和無(wú)癥狀型。其中癥狀型即Alagille綜合征，又稱(chēng)為動(dòng)脈-肝發(fā)育不良（arteriohepatic dysplasia），約占長(zhǎng)期膽汁淤積患兒的5%～6%。新生兒Alagille綜合征的發(fā)生率為1：70 000～1：100 000。由于本病與一個(gè)有多種表達(dá)形式的多向基因的常染色體顯性遺傳有關(guān)，約15%的患兒有明確的家族史。臨床主要表現(xiàn)依次為：① 特征性面容（Alagille面容），高前額、尖下巴、眼距增寬；② 慢性膽汁淤積，一般在4～5個(gè)月大小時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)嚴(yán)重的瘙癢。由于膽汁分泌不足，患兒出現(xiàn)慢性的脂肪痢，引起生長(zhǎng)停滯，也偶見(jiàn)維生素E缺乏引起的神經(jīng)缺陷。因此必須補(bǔ)充腸道外脂溶性維生素；③ 角膜青年弓，即位于角膜緣的纖細(xì)的白色條紋。青年弓有時(shí)可憑肉眼觀察，但用裂隙燈或前房角鏡檢查更為清晰。另一眼部畸形為非特異性視網(wǎng)膜色素沉著移位，可能與視覺(jué)的破壞和雙側(cè)視野的變窄有關(guān)；④ 蝴蝶狀脊椎畸形，常發(fā)生于胸腔段脊椎，是一種具有診斷意義的表現(xiàn)；⑤ 心臟異常，最常見(jiàn)的是肺動(dòng)脈狹窄和法洛四聯(lián)癥。⑥ 其他包括脂血癥，表現(xiàn)為黃色瘤或黃色瘤病、腎臟病變膜脂病，它能導(dǎo)致腎功能不全。也偶見(jiàn)肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的肝癌。根據(jù)這些主要表現(xiàn)，可分為完全型和不完全型兩類(lèi)；前者同時(shí)具備以上前5個(gè)特征，后者則除膽汁淤積之外尚具有2個(gè)以上上述特征。

本病患兒的臨床表現(xiàn)較為多樣，給診斷帶來(lái)困難。但必須將本病與其他膽汁淤積性疾病區(qū)別開(kāi)來(lái)，尤其在嬰兒期不能誤診為膽道閉鎖，以避免錯(cuò)誤施行對(duì)肝內(nèi)膽管發(fā)育不良有害的葛西手術(shù)。否則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重持續(xù)的膽汁淤積，并發(fā)展至肝硬化。此時(shí)唯一的治療方法就只有肝移植了。

Alagille綜合征的預(yù)后很大程度上取決于小葉間膽管稀少及肝內(nèi)膽管發(fā)育不良的程度，亦取決于心血管的異常程度。約5%的患兒在20歲前死于肝功能衰竭。因此，一旦出現(xiàn)肝硬化，應(yīng)在肝功能失代償之前積極施行肝移植，以改善患兒的生活質(zhì)量。其余約95%的患兒隨著年齡的增長(zhǎng)癥狀逐漸減輕而不需要肝移植。

非癥狀型肝內(nèi)膽管發(fā)育不良表現(xiàn)不同的癥狀，有些與先天性的病毒感染有關(guān)，如巨細(xì)胞病毒（CMV）或風(fēng)疹病毒感染，有些與代謝障礙有關(guān)，如α-抗胰蛋白酶缺乏或三羥糞甾烷酸血癥（trihydroxy coprostanic acidemia），有些甚至與染色體異常有關(guān)。多數(shù)病例病因未明。非癥狀型肝內(nèi)膽管發(fā)育不良的預(yù)后遠(yuǎn)差于癥狀型。約半數(shù)患兒發(fā)生長(zhǎng)期明顯的膽汁淤積，并出現(xiàn)肝硬化，常在10歲前死于肝功能衰竭。無(wú)論對(duì)處于哪個(gè)年齡段的患兒，如果出現(xiàn)肝功能衰竭，均應(yīng)進(jìn)行肝移植。

1.3 家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（familial intrahepatic cholestasis）

家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥，又稱(chēng)為Byler病或進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積（progressive intrahepatic cholestasis），在肝內(nèi)膽汁淤積癥中發(fā)生率僅次于Alagilla綜合征，是一種肝細(xì)胞性膽汁淤積常染色體隱性遺傳性疾病。本病常發(fā)生于嬰兒期，是膽汁性肝硬化引起早期死亡的主要原因。很少有患兒生存超過(guò)20歲。

Byler病的命名來(lái)自于對(duì)一個(gè)姓Byler家族的8個(gè)患兒的最早描述。其病因及發(fā)病機(jī)制迄今不明，學(xué)者認(rèn)為可能與肝臟在膽汁酸的合成、運(yùn)輸、分泌方面的缺陷有關(guān)。根據(jù)臨床、生化、肝臟組織學(xué)特征的不同，可將Byler病分為兩種亞型。一種亞型由膽汁酸分泌缺陷引起，其基因尚未明確，研究認(rèn)為可能定位于18號(hào)染色體。此型雖有膽汁淤積，但血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性正常，肝臟組織學(xué)檢查大小膽管增生。另一種亞型與多藥耐藥基因3表達(dá)缺陷所致的膽汁中磷脂分泌異常有關(guān)，有升高的血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性及小膽管增生表現(xiàn)。

本病半數(shù)患兒起病在3個(gè)月內(nèi)，所有患兒都在2歲內(nèi)出現(xiàn)癥狀。黃疸、慢性腹瀉、瘙癢伴或不伴肝腫大是最顯著的表現(xiàn)，標(biāo)志著本病的發(fā)生。在同一家族中，患兒的亞型及發(fā)病年齡并不一定相同。例如一個(gè)患兒表現(xiàn)出典型的新生兒膽汁淤積及新生兒重癥肝炎的組織學(xué)特征，而其兄弟或姐妹可暫無(wú)黃疸，表現(xiàn)為慢性腹瀉和營(yíng)養(yǎng)不良。嚴(yán)重的瘙癢常始于第一年。膽汁淤積可由普通的感染促發(fā)，在病程的前幾年中出現(xiàn)波動(dòng)。長(zhǎng)期的膽汁淤積將導(dǎo)致膽汁性肝硬化的發(fā)生，最終發(fā)展到肝功能衰竭和曲張靜脈破裂出血。同樣存在繼發(fā)肝癌的可能。

本病病變主要局限于肝臟，但慢性膽汁淤積可引起肝外并發(fā)癥，包括：膿瘡樣搔抓反應(yīng)、軟骨病、神經(jīng)系統(tǒng)障礙、骨質(zhì)疏松、身體發(fā)育不全、膽石癥、慢性胰腺炎。個(gè)別家族中還發(fā)現(xiàn)汗液電解質(zhì)濃度的升高。

Byler病是肝移植理想的適應(yīng)證，許多有關(guān)兒童肝移植的詳盡報(bào)道均對(duì)其療效予以肯定。由于終末期肝病患兒的生活質(zhì)量急劇下降，故多在此前進(jìn)行肝移植。近年來(lái)報(bào)道部分膽汁外引流可改善無(wú)肝硬化患兒的臨床和生化狀態(tài)，應(yīng)用熊去氧膽酸可阻止某些患兒肝硬化的進(jìn)程，兩種方法雖為姑息性治療措施，但有利于推遲肝移植的時(shí)間。

1.4 特發(fā)性新生兒肝炎（idopathic neonatal hepatitis）

新生兒肝炎是指出生后1～3個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)為高結(jié)合性膽紅素血癥的肝內(nèi)膽汁淤滯。廣義地說(shuō)，它包括肝細(xì)胞源性的肝內(nèi)膽汁淤滯，如感染、代謝性疾病、家族性肝內(nèi)膽汁淤滯、染色體異常及特發(fā)性新生兒肝炎。狹義地說(shuō)，它僅局限于感染引起的肝細(xì)胞炎癥。臨床實(shí)踐中很難將病毒引起的與其他病因引起的新生兒肝內(nèi)膽汁淤滯區(qū)分開(kāi)來(lái)，新生兒期的肝內(nèi)膽汁淤滯有半數(shù)以上最后證明為特發(fā)性。

特發(fā)性新生兒肝炎可散發(fā)或呈家族性，病因不明，推測(cè)這些患兒可能受特異的、尚未確定的代謝性或病毒性疾病的折磨。約15%患兒出現(xiàn)肝硬化，部分病例進(jìn)行肝移植已取得成功。

2 先天性代謝性疾病

肝臟在人體新陳代謝中具有重要地位，故由某些關(guān)鍵性的合成或代謝步驟缺陷引起的先天性代謝疾病常與肝臟有關(guān)。代謝性疾病約占童肝移植的19%，是除了膽道閉鎖以外的第二大常見(jiàn)適應(yīng)證。

這類(lèi)疾病主要包括：① 代謝缺陷位于肝臟，且主要造成肝臟損害者，如α1-抗胰蛋白酶缺乏、遺傳性高酪氨酸血癥、糖原儲(chǔ)積癥、Wilson病、新生兒血色病等，這些疾病直接引起肝臟的結(jié)構(gòu)損害，導(dǎo)致肝硬化及肝功能衰竭。② 代謝缺陷位于肝臟，但首先造成肝外器官損害者，如尿素循環(huán)異常、Crigler-Najjar綜合征、家族性高脂蛋白血癥、原發(fā)性高草酸鹽尿癥等，常見(jiàn)受累器官為心、腦、腎等。

肝移植治療代謝性疾病主要有以下3方面作用：① 糾正代謝缺陷；② 切除受損肝臟，避免繼發(fā)惡性腫瘤的可能性；③ 重新獲得良好的肝功能。

肝移植治療兒童代謝性疾病可單獨(dú)進(jìn)行，也可與心臟、腎臟等行聯(lián)合器官移植。全肝移植在某些代謝性疾病的治療中并不是必要的，輔助性肝移植有一定的作用。輔助性肝移植相對(duì)于原位肝移植來(lái)說(shuō)具有較好的安全性，一旦移植物功能衰竭，患兒本身的肝臟仍可維持生命功能。

2.1 α1-抗胰蛋白酶缺乏（alpha-l-antitrypsin deficiency）

α1-抗胰蛋白酶缺乏是一種伴有慢性肝臟病變的常染色體隱性遺傳疾病，在兒童代謝性疾病中最為常見(jiàn)，它以血清α1-抗胰蛋白酶濃度下降為標(biāo)志，由α1-抗胰蛋白酶蛋白中的單個(gè)氨基酸改變而引起。在北歐以及北美白色人種中新生兒發(fā)病率約為1：1 639～1：2 000。

α1-抗胰蛋白酶是一個(gè)多型性的血清蛋白，常用聚丙烯酰胺凝膠等電聚焦及家系分析確定分型。分型體系稱(chēng)為蛋白酶抑制物（protease inhibitor，Pi）體系，迄今已發(fā)現(xiàn)75個(gè)以上的變型。其中最常見(jiàn)的3個(gè)變型為：標(biāo)準(zhǔn)變型Pi-M、經(jīng)典缺陷變型Pi-Z和Pi-S。Pi-Z中342位的谷氨酸被賴氨酸所代替。Pi-S中264位的谷氨酸被纈氨酸所代替。Pi-Z及Pi-S各占Pi系統(tǒng)的1%～2%左右。

α1-抗胰蛋白酶缺乏患兒的膽汁淤積常常出現(xiàn)于出生第一周，多數(shù)在6個(gè)月后自行消失，約半數(shù)患兒的膽汁淤積為完全性。肝臟惡性腫瘤在α1-抗胰蛋白酶缺乏患兒中也并不少見(jiàn)。在伴或不伴膽汁淤積的患兒中，有些預(yù)后較好，有些則發(fā)展至肝功能衰竭。嬰兒期以后預(yù)后不良的指征有：① 超過(guò)6個(gè)月的黃疸； ② 較早出現(xiàn)脾腫大；③持續(xù)硬化的肝腫大；④ 肝功能檢查長(zhǎng)期異常。

肝移植是目前治療α1-抗胰蛋白酶缺乏引起嚴(yán)重肝臟損害的唯一方法。術(shù)后受體不僅能恢復(fù)正常的α1-抗胰蛋白酶水平，且能檢測(cè)到供體的Pi變型。若不及時(shí)進(jìn)行肝移植，伴有肝硬化的α1-抗胰蛋白酶缺乏患兒將出現(xiàn)進(jìn)行性的肝功能衰竭，并死于兒童期。對(duì)食管胃底曲張靜脈破裂出血者，不宜行分流手術(shù)，其原因主要為患兒的耐受性差，且增加肝移植的技術(shù)難度。肝移植最好在出現(xiàn)自發(fā)性肺動(dòng)靜脈旁路、不可逆性肺氣腫及慢性腎臟病變以前施行。伴有慢性腎臟病變者行肝腎聯(lián)合移植也是可行的。

2.2 遺傳性高酪氨酸血癥（hereditary tyrosinemia）

遺傳性高酪氨酸血癥是一種常染色體隱性遺傳性疾病，常見(jiàn)于斯堪的那維亞和魁北克地區(qū)，新生兒發(fā)生率約為1：100 000。分為急性型和慢性型，均以血漿酪氨酸濃度持續(xù)升高為特征。

本病由酪氨酸分解代謝中延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumaryl acetoacetate hydrolyase，F(xiàn)AH）的缺乏引起。患兒血及尿中的琥珀酸丙酮含量增高，伴有肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)受累，疾病的嚴(yán)重程度取決于殘留酶的活性。肝臟組織學(xué)所見(jiàn)呈非特異性，急性型有進(jìn)行性膽汁淤滯，慢性型可見(jiàn)小結(jié)節(jié)性肝硬化，發(fā)展到混合性乃至大結(jié)節(jié)性肝硬化和脂肪變性。

急性型通常見(jiàn)于嬰兒，多在出生1周內(nèi)發(fā)病。表現(xiàn)為易激惹、發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、低血糖癥狀及血便、血尿等出血傾向，體檢有肝脾腎腫大、瘀點(diǎn)瘀斑、近端腎小管缺陷和低磷性佝僂?。挥捎诟喂δ艿倪M(jìn)行性惡化或暴發(fā)性肝功能衰竭，患兒多于2歲之前死亡。

慢性型可獨(dú)立存在，也可由急性型轉(zhuǎn)變而來(lái)。多在1歲以后發(fā)病，逐漸出現(xiàn)肝功能受損、腎小管性腎病、抗維生素D性佝僂病和嚴(yán)重的生長(zhǎng)發(fā)育障礙。40%的患兒伴有嚴(yán)重的急性周?chē)窠?jīng)病變，稱(chēng)為神經(jīng)危象。表現(xiàn)為嘔吐、麻痹性腸梗阻、兩下肢劇痛和肌無(wú)力。但無(wú)神經(jīng)軸突病變或繼發(fā)性脫髓鞘病的體征。40%患兒2歲前可發(fā)現(xiàn)肝臟惡性腫瘤?；純憾嘣?0歲前死亡。

當(dāng)生化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血及尿中琥珀酰乙酰乙酸和琥珀酰丙酮陽(yáng)性時(shí)，結(jié)合臨床表現(xiàn)，應(yīng)考慮遺傳性高酪氨酸血癥。確診靠肝活檢標(biāo)本或成纖維細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定FAH的活性。通過(guò)檢測(cè)羊水中的琥珀酰丙酮水平或行絨毛膜活檢FAH活性測(cè)定，可作出正確的產(chǎn)前診斷。本病應(yīng)與新生兒一過(guò)性高酪氨酸血癥相鑒別。后者多見(jiàn)于早產(chǎn)兒，由肝功能尚未成熟引起，多數(shù)無(wú)癥狀，個(gè)別可有嗜睡及生理性黃疸延長(zhǎng)等，可在出生后3個(gè)月內(nèi)自然緩解，—般無(wú)明顯的后遺癥。

飲食控制是遺傳性高酪氨酸血癥的傳統(tǒng)治療手段，但由于疾病進(jìn)展快且極易并發(fā)肝臟惡性腫瘤，只有肝移植是唯一有效的治療方法。目前的觀點(diǎn)是首先采用低苯丙氨酸和低酪氨酸飲食，劑量為50 mg/（kg·d），無(wú)效者應(yīng)盡快進(jìn)行肝移植，一般急性型在1歲以內(nèi)，慢性型在2歲以內(nèi)，有效者可適當(dāng)推遲肝移植的時(shí)間至2～3歲左右。肝移植可使本病的臨床癥狀得到改善，但并不能完全糾正生化異常，術(shù)后尿中仍繼續(xù)排泄琥珀酰丙酮，提示腎小管缺陷持續(xù)存在，因而有些病例尚需做腎移植。

2.3 糖原儲(chǔ)積癥（glycogen storage disease，GSD）

GSD是一組主要侵犯肝臟和橫紋肌的常染色體隱性遺傳或性聯(lián)遺傳疾病，主要由糖原分解代謝中某一種酶的缺乏引起。目前按酶缺陷的種類(lèi)可將GSD分為12型。本組疾病的共同特點(diǎn)為糖原的異常堆積。肝型GSD主要有Ⅰ型（葡萄糖-6磷酸酶系統(tǒng)缺陷）、Ⅲ型（淀粉-1，6-葡萄糖苷酶缺陷）、Ⅳ型（淀粉-1，4→1，6-轉(zhuǎn)葡萄糖苷酶缺陷）、Ⅵ型（肝磷酸化酶缺陷）和Ⅸ型（肝磷酸化酶激酶缺陷）等。

此類(lèi)患兒臨床均出現(xiàn)不同程度的肝腫大，也可以伴有低血糖癥、高脂血癥、乳酸酸中毒等改變。以往常通過(guò)給予特殊飲食或夜間連續(xù)管飼喂養(yǎng)控制癥狀，有些類(lèi)型如Ⅳ型甚至無(wú)特殊療法。肝細(xì)胞性腺瘤在Ⅰ型GSD中常見(jiàn)，也可發(fā)生在少數(shù)Ⅲ型患兒中，且具有較高的急性出血和惡變傾向；Ⅳ型患兒早期即出現(xiàn)肝硬化，多于4歲左右死于肝功能衰竭。

已有肝移植成功治療Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型GSD的多篇報(bào)道，術(shù)后生存率與行肝移植的其他代謝性疾病相當(dāng)［5-7］。但對(duì)于Ⅳ型GSD，肝移植是否能改善其肝外異常糖原沉積如心臟支鏈淀粉病尚存在爭(zhēng)議。因此，選擇Ⅳ型GSD患兒行肝移植時(shí)，對(duì)其肝外病變應(yīng)做全面評(píng)估。

2.4 Wilson病

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）是一種以銅代謝紊亂為特征的疾病，它是一種常染色體隱性遺傳性疾病，基因缺陷位于13q14～13q21。新生兒發(fā)病率約為1：30 000，男性多于女性，約半數(shù)病例有家族史。

本病的銅代謝紊亂由銅藍(lán)蛋白合成障礙、銅滲入到肝臟蛋白質(zhì)障礙、膽汁排銅減少和保持銅內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的調(diào)節(jié)機(jī)制障礙引起。表現(xiàn)為血漿銅藍(lán)蛋白減少和肝、肺大量銅蓄積。病理變化無(wú)特異性，可出現(xiàn)小結(jié)節(jié)性肝硬化表現(xiàn)及糖原顆粒。組織化學(xué)染色可見(jiàn)肝細(xì)胞內(nèi)有大量銅離子。

本病臨床表現(xiàn)輕重不一，年齡越小肝臟受累越明顯。由于銅對(duì)肝臟的毒性作用，半數(shù)以上患者在20歲前發(fā)生肝病，表現(xiàn)為黃疸、肝腫大、脾腫大。其可為急性起病，出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎，也可為慢性活動(dòng)性肝炎或肝硬化，重者發(fā)展至肝功能衰竭。肝外表現(xiàn)包括神經(jīng)精神癥狀、腎病癥狀及溶血。

有神經(jīng)癥狀的患者常出現(xiàn)角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischer環(huán)），呈棕黃色或黃綠色新月形，可通過(guò)裂隙燈觀測(cè)到。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中血清銅藍(lán)蛋白＜200 mg/L。尿銅排泄＞100 μg/d和肝活檢組織銅含量＞250 μg/g有助于Wilson病的診斷。

未經(jīng)治療的Wilson病預(yù)后不良，患兒飲食中應(yīng)盡量減少銅的攝入，青霉胺為首選藥物，一般劑量為20 mg/（kg·d），可終身服用。對(duì)青霉胺不能耐受者也可換用三乙烯二鹽酸四甲胺，劑量為0.5～2.0 g/d。鋅制劑如硫酸鋅、醋酸鋅可減少銅的吸收、部分患兒經(jīng)上述飲食治療和驅(qū)銅治療可取得較好療效，但某些嚴(yán)重病例需行肝移植治療。

Wilson病的肝移植適應(yīng)證為：① 暴發(fā)性肝功能衰竭患者；② 嚴(yán)重肝功能損害經(jīng)青霉胺治療2～3個(gè)月無(wú)明顯改善者；③ 驅(qū)銅治療有效，但停用后出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能衰竭者。肝移植能糾正銅代謝紊亂并恢復(fù)正常的血清銅藍(lán)蛋白水平，部分患兒術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到改善。美國(guó)15個(gè)移植中心和歐洲3個(gè)移植中心的一項(xiàng)回顧性研究表明，因Wilson病行肝移植治療的55例兒童1年生存率達(dá)79%［8-9］。

2.5 尿素循環(huán)異常（urea cycle defects）

尿素循環(huán)異常由尿素循環(huán)中酶的缺乏引起體內(nèi)由氨轉(zhuǎn)化為氨基的過(guò)程受限，從而形成一系列臨床病理改變。早期的酶缺陷，通常在嬰兒期即病情嚴(yán)重，由于高氨血癥引起嘔吐和腦病而迅速致死。癥狀輕者，常在進(jìn)食蛋白質(zhì)或感染后出現(xiàn)嘔吐或腦病。盡管對(duì)尿素循環(huán)異?；純嚎蛇M(jìn)行降血氨治療及精氨酸等綜合藥物治療，其預(yù)后仍然較差。無(wú)論何種酶缺陷，多數(shù)尿素循環(huán)異常的患兒都發(fā)生永久性的神經(jīng)和智力損害。

早期進(jìn)行肝移植，尤其對(duì)于氨甲酰磷酸合成酶或鳥(niǎo)氨酸氨甲酞轉(zhuǎn)移酶缺陷者，有利于改善本病的預(yù)后。有報(bào)道因本病行肝移植后，所有患兒的高氨血癥得到糾正，術(shù)后生活質(zhì)量得到提高。部分患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到改善，但與術(shù)前的狀態(tài)密切相關(guān)。

2.6 Crigler-Najjar綜合征

Crigler-Najjar綜合征是出于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏引起的膽紅素在全身累積的疾病。分為完全型（Ⅰ型）和不完全型（Ⅱ型）。

Ⅰ型為常染色體隱性遺傳。通常在早期快速出現(xiàn)嚴(yán)重的未結(jié)合膽紅素血癥，并伴有核黃疸，引起神經(jīng)系統(tǒng)損害。也有些患者早期無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，直到青春期或成年突然惡化。如未經(jīng)治療，本病患兒迅速死亡。光療和消膽胺治療的效果隨著年齡的增長(zhǎng)變差，且不便于實(shí)施。故在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀前進(jìn)行肝移植是有效的。不僅能糾正高膽紅素血癥，而且可防止核黃疸的發(fā)生。由于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)難以預(yù)料，常常將患兒保守治療至10～12歲時(shí)施行移植。保留患兒原有的肝臟并行輔助性肝移植也可減輕黃疸。

Ⅱ型有常染色體顯性和隱性遺傳兩種遺傳方式。高膽紅素血癥不嚴(yán)重，很少出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。本型患者對(duì)苯巴比妥治療反應(yīng)較好，預(yù)后好于Ⅰ型。

3 兒童肝臟腫瘤

3.1 肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma，HB）

HB是小兒最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率僅次于Wilm瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤，約為（0.5～1.5）：1 000 000，多發(fā)生于5歲以下小兒，男性多見(jiàn)。HB患兒經(jīng)常在出生后1年內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性增大的腹部腫塊及貧血。腫瘤發(fā)生于肝右葉的機(jī)會(huì)約為左葉的3倍，1/3的患兒在診斷時(shí)已累及兩葉。HB可合并先天性畸形，如先天性半身肥大、廣泛血管瘤及性早熟等。90%的患兒可發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白升高。

手術(shù)切除在HB的治療中有較好的預(yù)后價(jià)值。能完整切除腫瘤是HB獲得治愈的唯一途徑。據(jù)報(bào)道手術(shù)切除率約為35%～50%。完全切除者術(shù)后生存率約為60%，總體生存率僅為20%［10］。盡管術(shù)前化療加手術(shù)切除的方案有效地提高了HB的切除率，仍有1/3的患兒手術(shù)探查時(shí)發(fā)現(xiàn)難以完全切除，即使有些勉強(qiáng)能切除者由于鏡下殘留也容易早期復(fù)發(fā)。對(duì)于這些病例，經(jīng)化療控制腫瘤體積和消滅轉(zhuǎn)移灶以后進(jìn)行肝移植仍有希望獲得長(zhǎng)期生存。

既往肝移植治療HB的結(jié)果令人失望。HB患兒肝移植后預(yù)后不良的因素與肝切除后預(yù)后不良的因素相仿，包括：① 有過(guò)肝切除史；② 多灶性腫瘤；③ 門(mén)靜脈癌栓或血管浸潤(rùn)；④ 肝外播散。近年來(lái)由于在患者選擇、臨床技能和術(shù)后管理上的進(jìn)步，HB患兒肝移植的預(yù)后得到了改觀。有報(bào)道術(shù)后復(fù)發(fā)率為25%，5年生存率為66%［11］。

3.2 肝細(xì)胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC ）

HCC在兒童中的發(fā)生率較HB。多見(jiàn)于兩個(gè)年齡組，即4歲以下者和10～14歲之間者。兒童HCC常并發(fā)于先天性膽道閉鎖、代謝性疾病、新生兒肝炎及白血病。

兒童HCC生長(zhǎng)迅速，容易轉(zhuǎn)移播散到局部淋巴結(jié)、肺、骨，因此發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)晚期，其總體預(yù)后仍然較差。

根治性手術(shù)是HCC的首選治療，其切除的可能性由腫瘤的解剖位置、浸潤(rùn)范圍和殘肝的肝功能儲(chǔ)備決定，有條件者可獲得長(zhǎng)期的治愈和有效的緩解，但適合根治性手術(shù)的患兒僅3%～40%，肝動(dòng)脈插管化療和瘤體內(nèi)無(wú)水酒精注射可用于姑息治療及縮小腫瘤體積。盡管應(yīng)用綜合手段進(jìn)行HCC治療，其中位生存期仍僅約為4.2個(gè)月。

不能切除的兒童HCC用肝移植治療已屢見(jiàn)報(bào)道，但其價(jià)值仍然有限，術(shù)后HCC較高的復(fù)發(fā)率仍然是患兒早期死亡的主要原因［12］。不到20%的患兒能在移植后存活2年以上。肝移植后HCC的復(fù)發(fā)受以下3個(gè)因素的影響：① 預(yù)先存在的微轉(zhuǎn)移導(dǎo)致腫瘤的早期復(fù)發(fā)；② 免疫抑制治療加速了腫瘤的生長(zhǎng)；③ 圍手術(shù)期缺乏有效的化療方案。與HCC行肝移植預(yù)后較差有關(guān)的因素為：① 累及兩葉；② 鏡下切緣陽(yáng)性；③ 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；④ 血管浸潤(rùn)。另外，較差的組織學(xué)分期和浸潤(rùn)性組織病理也被認(rèn)為與預(yù)后相關(guān)。因此，在努力探索新的化療方案及合理的免疫治療的同時(shí)，需嚴(yán)格受體的選擇。

3.3 代謝性疾病并發(fā)的肝臟腫瘤

某些代謝性疾病的自然病程本身包含了惡性肝臟腫瘤的形成，典型的代表是高酪氨酸血癥，約40%的患兒在2歲前發(fā)生HCC。高酪氦酸血癥極高的HCC發(fā)生率使肝移植顯得十分必要。在已知腫瘤發(fā)生者用肝移植治療尚可能獲得良好預(yù)后，但其價(jià)值更主要在于預(yù)防應(yīng)用。因此即使代謝控制良好，也應(yīng)在腫瘤發(fā)生前進(jìn)行肝移植。另外一些代謝性疾病也存在著一定的腫瘤發(fā)生率，但并不需要進(jìn)行預(yù)防性的肝移植。

3.4 原發(fā)性血管腫瘤

兒童的良性血管腫瘤中以血管內(nèi)皮瘤和海綿狀血管瘤常見(jiàn)。腫瘤較小者臨床癥狀不明顯。較大者可造成胃腸道、膽道的壓迫癥狀，并有瘤體破裂出血的危險(xiǎn)。形成動(dòng)靜脈瘺的巨大的血管腫瘤常常導(dǎo)致充血性心力衰竭、血小板減少以及彌漫性血管內(nèi)凝血，被稱(chēng)為Kasabach-Merritt綜合征。無(wú)癥狀的良性血管腫瘤可不予治療，有癥狀且瘤體較大者一般做手術(shù)切除。栓塞治療由于側(cè)支循環(huán)形成遠(yuǎn)期療效不佳，但術(shù)前進(jìn)行栓塞治療可使腫瘤體積減小而有利于手術(shù)順利進(jìn)行，血管內(nèi)皮瘤尚可行腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇治療和放射治療。當(dāng)病灶累及范圍較廣或呈多中心生長(zhǎng)，對(duì)生命造成一定的危險(xiǎn)，且難以進(jìn)行有效的藥物治療和手術(shù)切除時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植。

惡性血管性腫瘤在兒童中發(fā)生較少。上皮樣血管瘤是一種血管內(nèi)皮來(lái)源的腫瘤，多見(jiàn)于少兒及青年，常為多中心起源，因此往往不能局部切除。它生長(zhǎng)緩慢和轉(zhuǎn)移較遲的特點(diǎn)使其成為肝移植的適應(yīng)證。即使有肝外轉(zhuǎn)移者，移植后仍有可能獲得長(zhǎng)期生存。

總之，在上述疾病導(dǎo)致嚴(yán)重的膽汁淤積、靜脈曲張出血、難以控制的腹腔積液、頑固性瘙癢、肝臟合成功能衰竭、肝性腦病、生活質(zhì)量明顯下降和生長(zhǎng)停滯時(shí)均應(yīng)考慮肝移植。