李俊杰，李江，郭慶軍，滕大洪，孫曉葉，蔡金貞（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

在成人肝移植中，霉酚酸酯（MMF）類(lèi)藥物作為免疫抑制劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，其療效得到了認(rèn)可。尤其對(duì)于那些受到鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）影響而導(dǎo)致腎臟損害的患者，通過(guò)使用MMF類(lèi)藥物，可以減少應(yīng)用CNI類(lèi)藥物，同時(shí)還能保持有效的免疫抑制［1］。所以應(yīng)用MMF類(lèi)藥物對(duì)于肝移植術(shù)后患者的長(zhǎng)期生存以及生活質(zhì)量都有十分重要的影響。

我國(guó)兒童肝臟移植起步晚，對(duì)于MMF類(lèi)藥物在兒童肝移植中應(yīng)用的研究和報(bào)道很少，對(duì)于其有效性及毒副作用還缺乏足夠的了解。為了明確這一問(wèn)題，本研究觀察了12例兒童肝移植患兒應(yīng)用MMF類(lèi)藥物的情況，對(duì)于該類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

研究對(duì)象為2013年8月至2014年8月間進(jìn)行肝臟移植手術(shù)的18例患兒，其中男性11例，女性7例，手術(shù)時(shí)年齡為6～15個(gè)月。診斷均為先天性膽道閉鎖，其中術(shù)前接受過(guò)肝門(mén)空腸吻合術(shù)（葛西手術(shù)）的患兒7例，1例患兒雖然術(shù)前曾接受過(guò)膽腸吻合，但因肝移植術(shù)中發(fā)現(xiàn)原有膽腸吻合腸袢過(guò)短，于手術(shù)中重新行腸道吻合以延長(zhǎng)腸袢長(zhǎng)度。18例患兒中3例為嬰兒供肝全肝肝移植，移植物重量受者體重比（GRWR）平均為1.6%，15例為親體供肝活體肝臟移植，供肝類(lèi)型為左外側(cè)葉，供肝大小為180～320 g，GRWR為2.0%～4.6%。術(shù)中給予甲潑尼龍10 mg/kg誘導(dǎo)治療，術(shù)后免疫抑制方案為他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍，他克莫司血藥濃度維持在80～100 ng/L，甲潑尼龍逐漸遞減至4 mg/d維持。對(duì)于他克莫司血藥濃度偏低或者考慮出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患兒加用MMF。MMF使用時(shí)間為1～9個(gè)月，平均4.3個(gè)月。比較加用MMF前后患兒肝功能指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、堿性磷酸酶（ALP）的變化。隨訪時(shí)間1個(gè)月～1年。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料用均數(shù)（范圍）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

18例肝移植患兒中，除1例患兒術(shù)后2周時(shí)出現(xiàn)膽腸吻合腸袢腸瘺，經(jīng)保守治療后痊愈外，其余17例患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重外科并發(fā)癥。至隨訪結(jié)束時(shí)，所有患兒肝功能均處于正常狀態(tài)。8例患兒術(shù)后早期出現(xiàn)肝功能異常，臨床考慮存在排斥反應(yīng)，但因病變輕微，未行病理檢查證實(shí)，加用MMF后肝功能恢復(fù)正常（表1）。4例患兒肝功能未出現(xiàn)異常波動(dòng)，但因?yàn)樗四疚催_(dá)到目標(biāo)血藥濃度而加用MMF。

所有患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重的感染并發(fā)癥。9例患兒術(shù)后出現(xiàn)膽管炎，給予減少飲食及抗菌藥物治療后好轉(zhuǎn)。6例未加用MMF的患兒中，有2例出現(xiàn)EB病毒（EBV）感染；而在加用MMF的12例患兒中，有3例出現(xiàn)EBV感染，其中2例合并巨細(xì)胞病毒（CMV）感染。上述病毒感染給予抗病毒治療后痊愈。1例患兒在加用MMF 1個(gè)月后因腹瀉停藥，停藥后腹瀉好轉(zhuǎn)。在所有病例中未出現(xiàn)明顯的骨髓抑制。雖然有EBV感染病例，但未出現(xiàn)移植后淋巴增殖性疾病（PTLD），也沒(méi)有其他惡性腫瘤的發(fā)生。

表1 8例臨床考慮輕度急性排斥反應(yīng)的患兒加用MMF前后肝功能變化

3 討 論

兒童肝臟移植現(xiàn)在常規(guī)具有10年以上的生存時(shí)間。度過(guò)了術(shù)后第一年，外科性膽管或血管的并發(fā)癥已經(jīng)很少見(jiàn)，而急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率也相應(yīng)減少［2-3］。小兒肝臟移植最主要的適應(yīng)證是膽道閉鎖，該病在美國(guó)占兒童肝移植的50%，在歐洲為74%，而在我國(guó)比例更高［4-5］。早期死亡多發(fā)生在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)。在術(shù)后1周內(nèi)移植物丟失的主要原因?yàn)橐浦参镌l(fā)無(wú)功能、肝動(dòng)脈血栓或門(mén)靜脈血栓、嚴(yán)重的感染以及多器官功能衰竭（＜10%）。其他明顯的并發(fā)癥是急性排斥反應(yīng)（50%）、慢性排斥反應(yīng)（10%）、膽瘺以及膽道狹窄（5%～25%）、病毒感染（特別是CMV以及EBV），急性腎功能損傷，以及水電解質(zhì)失衡。1年生存率為90%，15～20年生存率為75%［6］。對(duì)于患兒長(zhǎng)期生存的關(guān)注，逐漸轉(zhuǎn)為盡量減少免疫抑制藥物的毒副作用，以及它們對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育、骨骼健康、腎功能及生活質(zhì)量的影響。

CNI藥物是目前移植免疫抑制的核心藥物。但其存在相應(yīng)的副作用。CNI類(lèi)藥物的副作用是劑量依賴(lài)性的，而且會(huì)對(duì)長(zhǎng)期的生存質(zhì)量造成影響。MMF類(lèi)藥物聯(lián)合CNI類(lèi)藥物能夠降低CNI類(lèi)藥物的使用劑量及濃度，從而減少毒副作用。所以在成人肝移植中MMF類(lèi)藥物已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于臨床中。在兒童肝移植中，MMF類(lèi)藥物的應(yīng)用尚未得到廣泛認(rèn)可。一些研究認(rèn)為，在兒童肝移植中已經(jīng)成功應(yīng)用MMF作為免疫抑制劑，在治療慢性排斥反應(yīng)、急性排斥反應(yīng)以及減少CNI藥物毒性作用等方面都起到了作用。在本研究中，對(duì)于發(fā)生排斥反應(yīng)的8例患者，通過(guò)加用MMF后肝功能均取得了明顯的改善，說(shuō)明其在免疫抑制方面的確有效。關(guān)于藥物的安全性也是我們格外關(guān)心的問(wèn)題。MMF最常見(jiàn)的副作用是胃腸道反應(yīng)，在本組病例中也有所表現(xiàn)，1例患兒出現(xiàn)了腹瀉，考慮與此藥有關(guān)，好在臨床表現(xiàn)輕微，給予停藥并加用腸道益生菌后癥狀緩解。因?yàn)榛純簾o(wú)法對(duì)疼痛進(jìn)行表述，所以這一副作用表現(xiàn)的并不明顯。對(duì)于因?yàn)槊庖咭种七^(guò)度而出現(xiàn)的病毒感染，在接受MMF的患兒和未接受MMF的患兒間未見(jiàn)明顯差異，并沒(méi)有患兒因?yàn)榧佑肕MF而導(dǎo)致病毒感染的增加。而且因?yàn)樗械牟±窗l(fā)生明顯的骨髓抑制以及惡性腫瘤，所以缺乏可比性。通過(guò)本研究可以認(rèn)定MMF在兒童中的短期應(yīng)用是安全的。

當(dāng)然本研究也具有一些不足之處。首先，在排斥反應(yīng)的判定中，主要依靠臨床表現(xiàn)，而缺乏病理學(xué)證據(jù)。其次，因?yàn)殡S訪時(shí)間短，對(duì)于MMF的遠(yuǎn)期副作用還缺乏觀察。

4 結(jié) 論

MMF在兒童肝移植中是有效的免疫抑制劑，對(duì)于急性排斥反應(yīng)的治療及預(yù)防均有作用，而其毒副作用并未在兒童患者中有明顯表現(xiàn)。所以MMF可以在兒童肝移植中應(yīng)用。