桂德春，李小冬，江 平，胡昇庠 (江蘇省南京浦口中心醫(yī)院普外科，江蘇 南京 210009)

E-cadherin是一種鈣離子依賴性細(xì)胞黏附分子。眾所周知，細(xì)胞黏附減少在人類癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用［1］。研究表明，E-cadherin在腫瘤組織生長中主要起到了抑制腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移的作用。不同癌組織免疫組織化學(xué)研究也表明，E-cadherin含量在腫瘤組織是低于正常組織的。E-cadherin在細(xì)胞的胞質(zhì)尾部與幾個連環(huán)蛋白相連，如P120連環(huán)蛋白和其余連環(huán)蛋白家族成員等，構(gòu)成鈣黏蛋白——連環(huán)蛋白復(fù)合體(Cadherin catenin complex，CCC)［2］。p120ctn/E-cadherin復(fù)合物與肌動蛋白細(xì)胞骨架相關(guān)，這種聯(lián)系為細(xì)胞間黏附所必要。研究表明，p120ctn/E-cadherin的表達(dá)異常，在腫瘤演進(jìn)過程中有著重要作用［3］，現(xiàn)就 p120ctn、E-cadherin及其與腫瘤關(guān)系的研究綜述如下。

1 p120ctn與腫瘤

1.1 p120ctn的結(jié)構(gòu):P120ctn是一種細(xì)胞內(nèi)糖蛋白，大部分p120ctn位于細(xì)胞膜，由基因 CTNNDl編碼，21個外顯子組成［4］。同其他家族成員一樣，P120ctn具有犰狳(Aixnadillo)重復(fù)區(qū)，拷貝犰狳重復(fù)區(qū)全長肽鏈有11個，每個重復(fù)區(qū)有42個氨基酸殘基，至少有5個亞型，是在不同細(xì)胞中表達(dá)不同功能的連環(huán)蛋白。

1.2 p120ctn的生物學(xué)功能:①黏附功能與磷酸化修飾:作為常見的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，酪氨酸激酶受體激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常?？蓪?dǎo)致腫瘤發(fā)生。上皮細(xì)胞的p120ctn分子大部分位于細(xì)胞膜，參與鈣黏蛋白——連環(huán)蛋白復(fù)合體形成，保持細(xì)胞間的黏附，其黏附功能是一個動態(tài)調(diào)節(jié)的過程，受到眾多細(xì)胞內(nèi)外信號影響［5］，比如p120ctn磷酸化修飾，就在其中發(fā)揮了重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，p120ctn與E-cadherin結(jié)合的關(guān)鍵部位便是磷酸化位點(diǎn)，p120ctn磷酸化將影響鈣黏蛋白——連環(huán)蛋白復(fù)合體的穩(wěn)定性，在磷酸化降低時，細(xì)胞黏附能力會顯出不正常［6］。很多生長因子刺激也可引起p120ctn與E-cadherin相關(guān)蛋白磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞間黏附功能減弱，引起各分子間出現(xiàn)解離、細(xì)胞分離甚至遷移等后果。②對Rho蛋白分子的調(diào)節(jié)作用:Rho家族成員主要包括RhoA、Cdc42和Racl。作為一種鳥苷酸解離抑制因子，p120ctn在胞漿中可阻止GDP與RhoA的解離，使RhoA處于持續(xù)失活狀態(tài)［7］。正常情況下，p120ctn表達(dá)于細(xì)胞膜，而在胞漿表達(dá)量很少，從而對RhoA產(chǎn)生的抑制被解除，而激活的RhoA又可以促進(jìn)肌動蛋白之間的聚合，肌動蛋白微絲可結(jié)合至鈣黏蛋白——連環(huán)蛋白復(fù)合體，增強(qiáng)細(xì)胞間結(jié)合的緊密程度。同時，p120ctn胞漿中的表達(dá)活化了Racl和Cdc42，兩者可以結(jié)合下游分子IQGAPl，阻止IQGAPl與鈣黏蛋白——連環(huán)蛋白復(fù)合體結(jié)合［8］，使 RhoA持續(xù)處于失活狀態(tài)，導(dǎo)致鈣黏蛋白——連環(huán)蛋白復(fù)合體出現(xiàn)分解、細(xì)胞間結(jié)合的松散、分離甚至遷移等不良后果。

1.3 P120ctn與腫瘤的關(guān)系:p120ctn在人類多種腫瘤中均有表達(dá)減少或丟失的報道。大量的研究表明，在人類腫瘤中p120ctn的確常常發(fā)生減弱、缺失或異位。在一項包括138例原發(fā)性肺鱗癌、腺癌手術(shù)切除的標(biāo)本肺癌組織中研究發(fā)現(xiàn)，pl20ctn細(xì)胞膜表達(dá)正常者30例，表達(dá)異常者108例，異常表達(dá)率為78.26%，p120ctn表現(xiàn)為細(xì)胞膜表達(dá)減弱，并出現(xiàn)胞漿中的異位表達(dá)，其蛋白水平明顯低于正常肺組織［9］。有學(xué)者在對前列腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，p120ctn在45%的腫瘤發(fā)生表達(dá)減弱，且異常分布和腫瘤的分期、分化顯著相關(guān)。同樣，在胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌患者中，也出現(xiàn)部分p120ctn的丟失及表達(dá)減弱，甚至部分從胞膜轉(zhuǎn)移到胞漿［10］。以上研究顯示，p120ctn表達(dá)異常是腫瘤的特征之一，在腫瘤演進(jìn)過程中扮演著重要角色。

2 E-cadherin與腫瘤

E一鈣黏蛋白(E-cadherin)作為鈣黏蛋白家族一員，是一類介導(dǎo)上皮細(xì)胞和細(xì)胞間黏附作用的跨膜糖蛋白，基因定位于染色體16q22.1上，這種黏附分子普遍存在于各類上皮細(xì)胞中，介導(dǎo)細(xì)胞間連接。研究顯示，在胚胎發(fā)育期，E-cadherin在調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞間的黏附和組織形成中發(fā)揮重要作用;而在成年組織中，其可能起到促進(jìn)上皮細(xì)胞間相互黏附作用［11］。E-cadherin作為鈣黏蛋白，被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散抑制方面起著重要作用的基因，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中E-cadherin丟失的重要性越來越被大家所認(rèn)識。目前研究認(rèn)為，由于E-cadherin可使腫瘤細(xì)胞間密切接觸，很難離開原發(fā)灶進(jìn)入其他組織，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的抗轉(zhuǎn)移功能。在腫瘤發(fā)生時，E-cadherin就會喪失該項重要功能，從而可能引起腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤向周圍組織和器官轉(zhuǎn)移。有學(xué)者研究等發(fā)現(xiàn)，和對照細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)染野生型E-cadherin的腫瘤細(xì)胞生長要慢，且在腫瘤轉(zhuǎn)移灶中，E-cadherin的表達(dá)完全喪失［12］。在胃癌、乳腺癌、食道癌、前列腺癌、膀胱癌等腫瘤中均有E-鈣黏蛋白表達(dá)減少和丟失的報道。這些資料提示E-鈣黏蛋白表達(dá)下降可能是惡性腫瘤的特征之一，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色。研究認(rèn)為，E-cadherin在腫瘤組織中的表達(dá)缺如主要和基因遺傳性的改變、表型遺傳修飾、轉(zhuǎn)錄因子與E-cadherin啟動子結(jié)合抑制基因轉(zhuǎn)錄等等相關(guān)［13］，但并未得到證實(shí)。

3 鈣黏蛋白——連環(huán)蛋白復(fù)合體與腫瘤

P120ctn與E-cadherin等結(jié)合構(gòu)成鈣黏蛋白——連環(huán)蛋白復(fù)合體(Cadherin catenin complex，CCC)，這種聯(lián)系維持著上皮細(xì)胞間強(qiáng)大的黏附力，從而維持正常上皮組織結(jié)構(gòu)完整性。存在于p120ctn與E-cadherin之間的這種松散可逆的結(jié)合，提示其在胞內(nèi)的分布形式可能有重要的調(diào)控作用。目前很多資料研究發(fā)現(xiàn)，P120ctn先于 E-鈣黏蛋白丟失，如果在P120ctn丟失，E-cadherin就會變得很不穩(wěn)定，而這在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移中具有重要的作用［14］。迄今，P120ctn究竟是如何調(diào)節(jié)E-cadherin的以及他們在細(xì)胞黏附過程中作用仍不是很明確。有一些研究認(rèn)為δ-連環(huán)蛋白和P120連環(huán)蛋白在和E-cadherin結(jié)合上相互競爭，連環(huán)蛋白間相互競爭 E-cadherin的結(jié)合位點(diǎn)，影響P120的連環(huán)蛋白和E-鈣黏蛋白之間結(jié)合的穩(wěn)定，導(dǎo)致P120連環(huán)蛋白從細(xì)胞膜脫離，并且在細(xì)胞漿中降解［15］。雖然該研究認(rèn)為鈣黏蛋白的內(nèi)化機(jī)制和p120ctn競爭結(jié)合鈣黏蛋白近膜區(qū)的其他蛋白有關(guān)，但是對于P120連環(huán)蛋白、δ-連環(huán)蛋白和E-鈣黏蛋白之間的確切關(guān)系需要更深入的研究。

4 小結(jié)

惡性腫瘤的特性之一是浸潤與轉(zhuǎn)移，而上皮-鈣黏蛋白(E-cadherin)作為CAMs家族中的一員，在腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移發(fā)揮了重要作用。眾所周知，鈣黏蛋白——連環(huán)蛋白復(fù)合體在細(xì)胞黏附和腫瘤發(fā)生過程中起到至關(guān)重要的作用，而p120ctn的異常表達(dá)可導(dǎo)致鈣黏蛋白表達(dá)丟失，從而導(dǎo)致鈣黏蛋白——連環(huán)蛋白復(fù)合體介導(dǎo)的細(xì)胞黏附功能障礙，促進(jìn)細(xì)胞侵襲，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。在大部分腫瘤的研究中，連環(huán)蛋白及其鈣黏蛋白——連環(huán)蛋白復(fù)合體起到了轉(zhuǎn)移抑制作用，丟失或下調(diào)會對腫瘤發(fā)生、發(fā)展起至關(guān)重要的作用，這一點(diǎn)已經(jīng)越來越成為一種共識，對p120ctn及鈣黏蛋白——連環(huán)蛋白復(fù)合體的研究在預(yù)防腫瘤的惡化中意義十分巨大。

［1］ Ramburan A.Govender D.Cadherirls and catenins in pathology.［J］.Cur Diagn Pathol，2002，8(5):305.

［2］ Anastasiadis PZ，Moon SY，Thoreson MA，et al.lnhibition ofRhoA by P120 cateninf［J］.Nat Cell Biol，2000，2(9):637

［3］ Sarfiδ D，Pδrez，Mica B，Hardisson D，et al.Cytoplasmic localization 0f p120ctn and E-cadherin loss characterize lobular breast carcinoma from preinvasive to metastatic lesions［J］.Oncogane，2004，23(19):3272.

［4］ lreton RC，Davis MA，Van Hengel J，et al.A novel role for p120catenin in E-cadherin function［J］.J Cen Biol，2002，159(3):465.

［5］ Huber AH，Stewart DB，Laurents DV，et al.The cadhenn cytoplasmic domain is unmruetured in the absence of beta-catenin.a possible mechanism for regulating cadherin turnover［J］.J Biol Chem，2001，276(15):12301.

［6］ Anastasiadis PZ，Reynolds AB.The p120 catenin family:complex roles in adhesion，signaling and cancer［J］.J Cell Sci，2000，113(Pt 8):1319

［7］ Fukata M，Kuroda S，Nakagawa M，et a1.Cdc42 and Rac1 regulate the interaction of IQGAP1 with beta-catenin［J］.J Biol Chem，1999，274(37):26044.

［8］ Elia LP，Yamamoto M，Zang K.et al.catenin regulates dendritic spine and synapse development through rho-family GTPase and cadherins［J］.Neuron，2006，51(1):120.

［9］ Yang Liu，Yan Wang，Yong Zhang，et al.Abnormal expression of p120-catenin，e-cadherin，and small GTPases is significantly associated with malignant phenotype of human lung cancer［J］.Lung Cancer，2009，63(3):375.

［10］ Xiao K，Allison DF，Buckley KM.et al.Cellular levels of p120 catenin function as a set point for cadherin expression levels in microvascular endothelial cells［J］.Cell Biol，2003，163(3):535.

［11］ Aono S，Nakagawa S，Reynolds AB.et a1.p120(ctn)acts an inhibitory regulator of cadherin function in colon carcinoma cells［J］.J Cell Biol，1999，145(3):551.

［12］ Reynolds AB，Roczniak-Ferguson A.Emerging roles for p120-catenin in cell adhesion and cancer［J］.Oncogene，2004，23(48):7947.

［13］ Van Roy FM，McCrea PD.A role for kaiso-P120 complexes in cancer［J］.Nat Rev Cancer，2005，5(12):956

［14］ Hatzfeld M.The pi20 family of cell adhesion molecules［J］.EurJ Cell Biol，2005，84(2-3):205.

［15］ Irene Georgakoudi，Nicolas Solban，John Novak，et al.δ -Catenin Affects the Localization and Stability of p120-Catenin by Competitively Interacting withE-Cadherin［J］.Molecules and Cells，2010，3(9):546