張翠連 肖文良 張紅穎

·綜述與講座·

氫氣作為治療用醫(yī)學(xué)氣體的最新研究

張翠連 肖文良 張紅穎

氫分子；抗氧化；氧化應(yīng)激

氫是最輕、最豐富的化學(xué)元素，通過核聚變產(chǎn)生氦為太陽提供能量來源。Ohsawa等[1]發(fā)現(xiàn)，氫能選擇性的中和羥基，具有抗氧化、抗凋亡作用，可以保護(hù)大腦免遭缺血再灌注損傷和中風(fēng)。氫氣能發(fā)揮清道夫作用，選擇性的減少活性氧種類，發(fā)揮有效的細(xì)胞保護(hù)作用。本綜述概述氫在人體中的生理作用以及其作為治療應(yīng)用的可行性和可能機制。

1 氫氣的化學(xué)性質(zhì)和工業(yè)應(yīng)用

氫氣是一種無色、無嗅、無味、非金屬且極度易燃的雙原子氣體，其分子式H2。1671年，Robert最先用稀鹽酸和鐵反應(yīng)，人為的生產(chǎn)出氫氣。游離的氫在地球上含量相對稀少，盡管宇宙眾元素中將近75%為氫，但作為地球大氣的組成，其含量不足百萬分之一。氫氣在加熱或是存在催化劑的情況下極易與氧或其它氧化劑反應(yīng)。1937年，“興登堡”號飛艇爆炸證明了氫的反應(yīng)活性。氫氣應(yīng)用的安全性已經(jīng)被證實，氫氣在空氣和純氧中的安全濃度分別是<4.6%和<4.1%體積分?jǐn)?shù)。

目前，氫的兩個最大的用途是生產(chǎn)肥料和加工為化石燃料。氨通過氫和氮的聚合反應(yīng)產(chǎn)生，并成為地球上有機物營養(yǎng)需求的肥料前體。氫還可以被用做能量載體，將化學(xué)能量轉(zhuǎn)變?yōu)闄C械能。

2 氫分子在人體中的生理作用

人體細(xì)胞不能產(chǎn)生內(nèi)源性的氫，而大腸中的厭氧微生物卻可以通過氫化酶降解碳水化合物產(chǎn)生每天多于12 L的氫氣[2]。一旦進(jìn)入循環(huán)，氫氣只能通過肺排出體外。因此，通過氫氣呼氣測試用以反映胃腸道蠕動、評價小腸細(xì)菌的繁殖[3]。

氫氣在人體內(nèi)有三條清除途徑：排氣、經(jīng)全身循環(huán)后由呼吸排出和腸道細(xì)菌的代謝。腸道微生物代謝氫途徑：氫氣的硫化、轉(zhuǎn)換氫氣為甲烷或是用氫氣產(chǎn)生醋酸鹽。最新研究顯示，氫氣在人體可能發(fā)揮著信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑的作用，甚至被稱為“第四個氣體信號分子”[4]。

3 氫氣用作治療的可能機制

氫氣的組織和細(xì)胞保護(hù)作用機制中，其選擇性抗氧化的作用最為突出。氫選擇性的減少羥基和過氧亞硝基，后兩者有非常強的氧化作用，導(dǎo)致DNA斷裂，脂類的過氧化和蛋白質(zhì)失活。其中，氫氣中和羥基的作用更強。氫氣細(xì)胞保護(hù)作用的另一個機制可能是其增加了抗氧化酶類；再次，氫氣通過抑制細(xì)胞凋亡蛋白酶-3的活性發(fā)揮其抗凋亡特性[5]；最后，氫通過下調(diào)前炎性因子，使炎性組織損傷誘發(fā)的氧化應(yīng)激被抑制[6]。

4 氫氣治療的優(yōu)點

(1)氫氣高度的擴散性質(zhì)使其能到達(dá)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，例如線粒體和細(xì)胞核，它們是活性氧產(chǎn)生和DNA損傷的主要部位[1]，但同時也是藥物很難達(dá)到的地方。(2)在治療濃度下氫氣與其他氣體的低反應(yīng)性可以使氫氣與其他治療氣體一起應(yīng)用，包括吸入用麻醉劑。(3)體外實驗證明氫氣治療并沒有消除O2-或H2O2，后兩者對巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞殺菌起很重要的作用[1]。

5 氫氣的用法

5.1 吸入劑 氫氣可以通過呼吸環(huán)路傳送氣體被吸入，例如面罩或鼻導(dǎo)管。氫氣在空氣中和純氧中的濃度小于4%時并不會引發(fā)爆炸的風(fēng)險。氫氣應(yīng)用的安全性已經(jīng)被證實，吸入含49%的氫氣，50%的氦和1%的氧的混合氣體，可以用來預(yù)防在深海潛水中的減壓病和氮麻醉[7]。

5.2 口服富氫水 盡管吸入氫氣起效快，然而這種應(yīng)用方法在日常生活中或是在疾病防治中需要連續(xù)應(yīng)用的情況下并不實際。相對而言，富氫水便攜，容易應(yīng)用并且安全。口服富氫水與吸入氫氣有同等的效果[8]。富氫水有很多制作方法，包括在純凈水中溶解電解產(chǎn)氫、高壓將氫溶解于水以及利用水與鎂反應(yīng)。

5.3 注射富氫鹽水 盡管口服應(yīng)用安全、方便，但氫氣在水中揮發(fā)傾向，進(jìn)入胃腸道的氫氣一部分也會丟失，從而使應(yīng)用氫氣的濃度不易控制。通過注射富氫溶液應(yīng)用氫氣可以更精確濃度的應(yīng)用氫氣。

6 氫氣在各種疾病模型中的研究

6.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng) Ohsawa等[1,7]發(fā)現(xiàn)，吸入氫氣通過清除有害的活性氧來減小局灶腦缺血再灌注損傷模型大鼠的梗死面積。氫氣通過擴散可以輕易的透過血腦屏障，所以氫氣成為保護(hù)顱內(nèi)神經(jīng)的很有前景的治療氣體。

新生兒腦損傷的一個主要原因是圍產(chǎn)期的缺血缺氧損傷引起的神經(jīng)細(xì)胞的死亡。Cai等[9]報道吸入2%的氫氣或注射富氫鹽水，能降低caspase-3和caspase-12活性、減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡發(fā)揮腦保護(hù)作用。另外，腦缺血缺氧損傷后持續(xù)應(yīng)用氫氣5周，可以出現(xiàn)精神行為功能的改善。Matchett等[10]用新生鼠中度和重度腦缺氧模型得出了相悖的結(jié)果。吸入2.9%的氫氣并不減少梗死面積或是腦脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，但在成年鼠大腦中動脈閉塞引起的局灶腦缺血模型中出現(xiàn)有益的傾向。這些不同的報導(dǎo)可能是由于不同的實驗條件，例如缺血缺氧損傷程度、動物的年齡、氫氣的濃度和暴露時間不同。

氫氣對神經(jīng)變性疾病的防治作用。Fu等[11]報導(dǎo)，紋狀體內(nèi)注射兒茶酚胺能的神經(jīng)毒素6-OHDA誘導(dǎo)的大鼠帕金森病模型，無論在定位注射6-OHDA之前或之后口服富氫鹽水，都能有效的預(yù)防大鼠黑質(zhì)紋狀體變性的進(jìn)展。因此，氫氣可能有延緩帕金森病進(jìn)展的作用。

阿爾茨海默病，與淀粉樣蛋白級聯(lián)、氧化應(yīng)激和缺氧導(dǎo)致的膽堿能神經(jīng)及遞質(zhì)的減少有關(guān)。大腦中β-淀粉樣蛋白的堆積引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙、退行性變和癡呆。Li等[12]發(fā)現(xiàn)在淀粉樣蛋白β1-42引發(fā)的類阿爾茨海默病大鼠模型中，連續(xù)腹腔內(nèi)注射富氫鹽水2周，可以通過預(yù)防神經(jīng)炎和氧化應(yīng)激改善認(rèn)知和記憶功能。

6.2 心血管系統(tǒng) 研究證實，氫氣治療能抑制心肌的缺血再灌注損傷、心臟移植引起的冷缺血再灌注損傷以及動脈粥樣硬化的形成而起到保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)大鼠短暫的冠狀動脈左前降支閉塞引起的缺血再灌注損傷，應(yīng)用富氫水能通過降低血清和心肌中的MDA濃度，減弱caspase-3的活性，減小梗死面積發(fā)揮心臟保護(hù)作用[5]。

心臟移植伴隨的缺血再灌注損傷，是目前認(rèn)識到關(guān)于早期移植后功能障礙和慢性排斥反應(yīng)[13]以及移植后冠狀動脈疾病發(fā)生的主要原因[14]。Nakao等[15]利用同種異體大鼠心臟移植模型分別給予6 h或是18 h的冷缺血處理后，發(fā)現(xiàn)吸入2%氫氣能減輕心肌損傷。另外，同時應(yīng)用H2和CO能起到協(xié)同保護(hù)作用。

動脈粥樣硬化和相關(guān)的心血管疾病代表了炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，以受累血管炎癥細(xì)胞和氧化產(chǎn)物蓄積為特征。Ohsawa等用載脂蛋白E基因敲除大鼠模型，口服氫氣溶液(0.6 mmol/L)6個月能預(yù)防動脈粥樣硬化的形成，部分上是通過減輕這類大鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)及其對血管的不良反應(yīng)[16]。

研究表明，富氫鹽水通過失活Ras-ERK1/2-MEK1/2和AKt通路及抑制ROS減輕血管平滑肌細(xì)胞的增殖及大鼠頸動脈球囊損傷后新生內(nèi)膜的增生[17]。

6.3 肺臟 活性氧和抗氧化防御系統(tǒng)的失衡與特定的肺臟病理狀態(tài)相關(guān)，例如肺炎，呼吸機相關(guān)肺損傷(VILI)和急性呼吸窘迫綜合征。研究已經(jīng)證實應(yīng)用大鼠模型吸入2%的氫氣能通過其抗氧化和抗炎作用減輕VILI。

長時間暴露在高濃度氧引起高氧肺損傷而導(dǎo)致呼吸功能衰竭。高氧癥在2%氫氣治療下，顯著減輕高氧肺損傷，這種保護(hù)作用可能是由HO-1介導(dǎo)的。

遠(yuǎn)離器官的損傷和有害的全身炎癥繼發(fā)的急性肺損傷是一種危機事件。Mao等[6]發(fā)現(xiàn)，腸缺血再灌注損傷引發(fā)的肺損傷大鼠模型，與單純鹽水治療相比，富氫鹽水能減少肺組織中性粒細(xì)胞浸潤、脂膜的過氧化反應(yīng)、NF-κβ活性以及降低前炎性因子水平。

6.4 腎臟系統(tǒng) 順鉑是應(yīng)用于多種惡性腫瘤治療的有效化療藥物，其療效呈劑量依賴性。在發(fā)揮最大的抗腫瘤效果的高濃度下，順鉑本身會引起ROS的蓄積，后者在順鉑引發(fā)的腎臟毒性中起關(guān)鍵作用。Nakashima-kamimura等[8]發(fā)現(xiàn)，富氫鹽水能減輕順鉑誘導(dǎo)的腎臟毒性。順鉑應(yīng)用于在體帶瘤大鼠或是體外腫瘤細(xì)胞，氫氣能對抗順鉑介導(dǎo)的腎臟毒性而發(fā)揮保護(hù)作用，但它并沒有減弱順鉑的抗腫瘤活性。

腎臟移植者絕大多數(shù)終末衰竭是由于慢性移植性腎病，以不斷加重的腎功能衰竭、腎性高血壓和蛋白尿的為特征。研究發(fā)現(xiàn)給腎臟移植的嚙齒類動物模型口服氫水能預(yù)防慢性移植性腎病。

6.5 肝臟 延長肝臟的暖缺血時間可加重再灌注后的氧化應(yīng)激引發(fā)嚴(yán)重的組織損傷。在2007年，F(xiàn)ukuda等[18]對大鼠模型的研究表明，吸入2%～4%的低濃度氫氣，通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)從而抑制肝臟細(xì)胞死亡、降低血清中ALT和肝臟MDA的水平，減輕肝臟的暖缺血再灌注損傷。

Kajiya等[19]研究發(fā)現(xiàn)Con A引起的大鼠肝炎模型中，腸道細(xì)菌釋放的H2能抑制炎性反應(yīng)；體外實驗中，H2能抑制Con A介導(dǎo)的T細(xì)胞活性，從而降低TNF-α和IFN-γ的產(chǎn)生引起組織損傷。

阻塞性黃疸是一種危機生命的疾病，研究證實，阻塞性黃疸中過度的氧化應(yīng)激能加重肝損害。Liu等[20]觀察了大鼠結(jié)扎膽管引起阻塞性黃疸從而導(dǎo)致肝損害模型注射富氫鹽水后的效果，與標(biāo)準(zhǔn)鹽水相比，應(yīng)用富氫鹽水治療能顯著降低血清AST和ALT水平，降低組織MDA含量，降低髓過氧化物酶活性，降低前炎癥因子和HMGB1水平，改善包括肝壞死在內(nèi)的組織病理學(xué)變化。

6.6 胰腺 活性氧及其誘導(dǎo)劑在觸發(fā)重度急性胰腺炎及中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的移動和聚集中起重要作用。Chen等[21]的研究表明大鼠尾靜脈注射富氫鹽水，能明顯降低L-精氨酸誘導(dǎo)的大鼠急性胰腺炎的嚴(yán)重程度。

6.7 腸 腸道的缺血再灌注損傷常發(fā)生在多種臨床情況。與空氣治療相比，手術(shù)期間吸入2%的氫氣可以減輕由于移植引起的小腸蠕動減慢，降低上調(diào)的炎性介質(zhì)，這與明顯減少脂質(zhì)過氧化有關(guān)。

DSS誘導(dǎo)的嚙齒類動物的大腸炎是人類腸炎性疾病的經(jīng)典動物模型。口服富氫鹽水(0.78 mm)能顯著的減輕臨床癥狀，預(yù)防上皮隱窩結(jié)構(gòu)的破壞，從而預(yù)防DSS誘導(dǎo)的大鼠腸炎的形成[22]。

腸易激綜合征患者，產(chǎn)氫細(xì)菌較產(chǎn)甲烷細(xì)菌占優(yōu)勢者有較高的腹瀉發(fā)生率。因此，產(chǎn)氫細(xì)菌可能是以腹瀉為主癥的IBS患者治療方面的治療靶點。

6.8 眼睛 短暫的高眼壓，將導(dǎo)致視網(wǎng)膜的缺血再灌注損傷，并能引起細(xì)胞的壞死和凋亡而明顯使視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞層厚度變薄。Oharazawa等[23]將氫氣滴眼液，在缺血再灌注期間持續(xù)在大鼠眼表面滴注(4 L/min)，滴眼液中的氫氣能迅速滲透至玻璃體，清除羥基使視網(wǎng)膜免受缺血再灌注損傷起到保護(hù)作用。

6.9 聽力系統(tǒng) 活性氧能引起耳蝸細(xì)胞和聽力感覺神經(jīng)的損傷。Kikkawa等[24]應(yīng)用抗霉素A，使ROS產(chǎn)生的耳毒性直接損傷耳蝸毛細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)高濃度的富氫介質(zhì)能顯著的降低ROS的產(chǎn)生，特別能減少細(xì)胞羥基的產(chǎn)生。

6.10 過敏反應(yīng) 研究表明應(yīng)用大鼠模型，給予口服富氫鹽水能減輕速發(fā)型過敏反應(yīng)，通過抑制FcεRI相關(guān)Lyn的磷酸化反應(yīng)并控制下游的信號分子，后者能抑制NADPH氧化酶活性并減少過氧化氫的生成[24]。這提示著氫氣的有益作用不只是體現(xiàn)在它的基團(tuán)清除活性，還表現(xiàn)在調(diào)節(jié)特殊的氣體信號通路。

6.11 代謝 代謝綜合征與心血管疾病和2型糖尿病有關(guān)，而氧化應(yīng)激在代謝綜合征發(fā)病機制中起著關(guān)鍵性的作用。Kajiyama等[25]用富氫溶液(900 ml/d)治療2型糖尿病患者，療程為8周，使氧化應(yīng)激的一些生物標(biāo)志物水平下降，并能提高2型糖尿病患者的糖代謝。

研究表明，α-糖苷酶抑制劑可能有降低糖耐量受損或2型糖尿病患者患心血管疾病風(fēng)險的作用，這種益處部分可以歸功于這種藥物通過增加胃腸道H2的產(chǎn)生而降低氧化應(yīng)激。

6.12 感染 活性氧的過度產(chǎn)生和抗氧化防御系統(tǒng)的下降在感染和敗血癥的發(fā)病機制中起重要作用。在2009年，Xie等[26]發(fā)現(xiàn)，在大鼠模型中，氫氣有降低氧化產(chǎn)物的水平、增加抗氧化酶活性、降低血清和組織中HMGB1的水平的能力，從而減輕多種微生物引發(fā)的敗血癥及其相關(guān)的器官功能損害。

6.13 腫瘤形成 研究表明，人類的腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生更多的活性氧，它使腫瘤細(xì)胞有潛在的促進(jìn)細(xì)胞增殖能力，加速DNA合成、血管形成、侵入和轉(zhuǎn)移。Dole等[27]發(fā)現(xiàn)高壓氫氣治療可以減小無毛白化病大鼠鱗狀細(xì)胞癌皮膚腫瘤的體積。研究表明與正常細(xì)胞相比，氫氣能在人舌癌細(xì)胞發(fā)揮快速的抗氧化活性而抑制其增殖。

6.14 防輻射效能：放射治療作為特定類型癌主要或輔助的治療方法已廣泛應(yīng)用于臨床，然而放射線會引起胃腸道和造血系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p傷。Qian等[28]發(fā)現(xiàn)體外輻照之前，用富氫介質(zhì)處理細(xì)胞能顯著的抑制電離輻射引起的淋巴細(xì)胞的凋亡并增加細(xì)胞活力。在大鼠模型輻射之前給予腹腔注射富氫水，能降低氧化應(yīng)激水平、增加血清內(nèi)源性抗氧化酶活性，減輕輻射損傷，從而保護(hù)胃腸道細(xì)胞。

過量的電離輻射可以引起組織器官損傷從而引起急性輻射綜合征。電離輻射使人體產(chǎn)生各種活性自由基，其中一半以上為羥基，它能引起細(xì)胞損傷。研究發(fā)現(xiàn)，氫氣尤其是在氫水的形式下，能選擇性的清除羥基，在預(yù)防醫(yī)學(xué)中可能成為新型的輻射保護(hù)劑。

7 氫氣治療的不良反應(yīng)

氫氣不良反應(yīng)包括在體的致突變、遺傳毒性和大鼠模型亞急性的口部毒性。在血液和臨床化學(xué)參數(shù)有一些有統(tǒng)計意義的變化。因為這些改變僅發(fā)生在一個性別或是臨床正常范圍內(nèi)，這些改變并不能認(rèn)為生物學(xué)意義顯著，故可以忽略不計。

在人體，接受口服富氫溶液組有相似的臨床化學(xué)參數(shù)改變，包括天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的降低和γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和總膽紅素的增高，所有這些參數(shù)仍在可以接受的臨床范圍內(nèi)。另外，腹瀉、腸蠕動的增加、燒心、頭疼可能與氫氣的治療存在聯(lián)系。

氫氣治療的觀念是一個新的研究領(lǐng)域，因而對氫分子在體內(nèi)的相關(guān)路徑和進(jìn)程了解的很少。從先前的數(shù)據(jù)看，氫氣的有益作用部分上是由于其基團(tuán)的清除特性，然而，氫氣作為一個信號分子的生物學(xué)機制可能為另一途徑。未來的研究需要闡明的是氫氣作用的詳細(xì)機制。以基礎(chǔ)研究的結(jié)果為基礎(chǔ)，設(shè)計合理、大規(guī)模的臨床研究，來優(yōu)化氫氣應(yīng)用劑量、時間和途徑。

氫氣治療在一系列疾病的治療選擇中有很好的前景。治療用氣體的種類在不斷增長，盡管仍需要進(jìn)一步的研究，但是氫氣作為新型的、創(chuàng)新性的治療工具對當(dāng)代的醫(yī)療需求起到巨大影響。

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