張曉南 黃世敬

·綜述·

枳實、枳殼的抗抑郁作用

張曉南 黃世敬

通過查閱近十年來關于枳實/枳殼的文獻記載，將枳實、枳殼的抗抑郁作用總結(jié)為4個方面，分別是提高海馬糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR) mRNA表達、抑制下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸亢進；提高海馬及皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived newrotrophic factor,BDNF) mRNA表達；參與提高神經(jīng)遞質(zhì)類表達和釋放，如5-羥色胺、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)的釋放；調(diào)節(jié)胃腸激素、增加胃腸動力，能顯著增加胃泌素(gastrin,GAS)、胃動素(motilin,MTL)，增加胃排空率和腸推動力；但作用機制尚不明確，仍需進一步驗證。

枳實； 枳殼； 抗抑郁作用； 下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸； 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子； 神經(jīng)遞質(zhì)

枳實首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，“主治大風在皮膚中如麻豆苦癢，除寒熱結(jié)，止利。長肌肉，利五臟，益氣輕身”，直到唐代《新修本草》問世，始有枳殼的記錄。宋代以后，醫(yī)家逐漸辨析枳實和枳殼的同源不同療效，《開寶本草》載有“枳之小者為枳實，大為枳殼”，并首次提出枳殼與枳實“主療稍別”。后世醫(yī)家認為“小即性酷而速，大則性詳而緩”，元代《湯液本草》詳細區(qū)分了兩者的適應癥，“若除痞，非枳實不可”，“殼主高而實下，高者主氣，下者主血。主氣者在胸膈，主血者在心腹”?，F(xiàn)代認為，枳實、枳殼為蕓香科植物酸橙CitrusaurantiumL.及其栽培變種或甜橙CitrussinensisOsbeckr 的干燥幼果，迄今為止發(fā)現(xiàn)的枳實的品種有江枳實、湘枳實、川枳實、蘇枳實、代代花、甜橙等多種類，現(xiàn)普遍認為來自江西清江縣、新干縣的臭橙為枳實的道地藥材[1-2]。藥理研究表明，枳實有效成分包含有揮發(fā)油、生物堿類和黃酮類等[3]，具有調(diào)節(jié)胃腸動力[4]、抑制血小板聚集[5]、抗氧化[6]、降血脂[7]、消炎鎮(zhèn)痛[8]等作用，多用于消化系統(tǒng)、心血管等疾病的治療。枳殼所含化學成分與枳實無明顯差別[9]，其中某些有效成分含量的差別可能是兩者療效不同的原因。段艷霞等[10]在檢索文獻后發(fā)現(xiàn)中藥治療中風后抑郁的藥物種類中理氣藥居前3位，其中枳實、枳殼應用比較廣泛，目前尚有學者根據(jù)其“理氣化痰除痞”的功效，提出枳實、枳殼可能具有抗抑郁作用[11]，筆者通過查閱近十余年的文獻記載，并結(jié)合臨床應用，現(xiàn)將結(jié)果整理如下。

1 枳實的抗抑郁作用

1.1提高海馬GR mRNA表達，抑制下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸亢進

抑郁癥的發(fā)病機制尚不明確，下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)學說揭示了糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)、鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor,MR)減少導致的HPA軸活動亢進，引起抑郁發(fā)生的病理機制[12]。海馬區(qū)和皮質(zhì)層是調(diào)控情緒的兩個主要功能區(qū)，其中海馬是HPA軸反應的高位調(diào)節(jié)中樞，慢性應激性刺激導致皮質(zhì)激素—血清皮質(zhì)酮(corticosterone,COR)升高，升高的COR使海馬區(qū)GR mRNA、MR mRNA表達減少，從而抑制正常的HPA軸負反饋效應，使其一直處于亢進狀態(tài)。因此，應激引起的高皮質(zhì)酮血癥可能是導致抑郁癥發(fā)生的最直接的生化基礎[13]。敖海清等[14]的實驗發(fā)現(xiàn)慢性應激模型組大鼠血清COR明顯升高，證實了COR升高所致的HPA軸亢進引發(fā)的抑郁病理機制，在服用柴胡疏肝散(柴胡、枳殼、陳皮、川芎等)21天后發(fā)現(xiàn)血清COR明顯下降(P<0.01)，并能明顯增加大鼠體重及曠場活動次數(shù)，認為可能是通過調(diào)節(jié)HPA軸活性發(fā)揮其抗抑郁作用。張麗萍等[15]同樣發(fā)現(xiàn)解郁1號(半夏、竹茹、枳實、茯苓、柴胡等)治療組能明顯降低抑郁大鼠模型促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、血漿皮質(zhì)醇，與模型組有顯著性差異(P<0.01)，與西藥阿替米林無顯著性差異，揭示解郁1號具有抗抑郁作用，其作用機制可能通過調(diào)節(jié)HPA軸，來調(diào)節(jié)血漿內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、皮質(zhì)醇水平，達到抗抑郁目的。

徐穎等[11]進一步研究發(fā)現(xiàn)，用單味枳殼提取物干預對慢性輕度不可預見性的應激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠，中、高劑量組干預后應激大鼠COR水平明顯降低(P<0.01)，糖水偏好明顯提高((P<0.01))，并明顯減少強迫游泳測試中的不動時間，并且呈現(xiàn)劑量依賴性，初步揭示了單味枳殼具有抗抑郁的作用。實驗還發(fā)現(xiàn)，枳殼中、高劑量組大鼠海馬GR mRNA表達均顯著升高，而MR mRNA影響不明顯，提示枳殼的抗抑郁作用可能與增強海馬GR mRNA表達、增強海馬對HPA軸的負反饋調(diào)節(jié)以改善CUMS大鼠的HPA軸功能亢進有關。由此看來，枳實單味藥或者與理氣藥等配伍后，能夠降低血清皮質(zhì)酮，增加糖皮質(zhì)激素受體的表達，從而調(diào)節(jié)HPA軸的活動發(fā)揮抗抑郁作用。

1.2提高海馬及皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子mRNA表達

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived newrotrophic factor,BDNF)對維持神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)起著重要的保護作用，Angelucci F[16]等認為BDNF對神經(jīng)元損傷后的修復也有重要作用，BDNF可以直接促進軸突的生長[17]，調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸的可塑性，還能誘導神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元，對神經(jīng)元的生長、分化、可塑性有著重要的作用。大量研究已證實，抑郁癥患者海馬BDNF表達降低或者功能下調(diào)會引起海馬、皮質(zhì)神經(jīng)元形態(tài)和功能發(fā)生改變，參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展[18]。吳麗麗等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠海馬BDNF及其受體酪氨酸激酶B蛋白表達降低，神經(jīng)元凋亡率較正常組增加，這與BDNF參與抑郁癥的發(fā)生結(jié)論一致，實驗結(jié)果顯示加味四逆散能明顯增加BDNF、酪氨酸激酶B陽性細胞數(shù)，與模型組有統(tǒng)計學差異，并能降低神經(jīng)元內(nèi)Ca2+濃度，提示加味四逆散可以通過上調(diào)海馬BDNF的表達，降低細胞Ca2+濃度，進而防止應激性神經(jīng)元損傷與神經(jīng)元再生障礙，實現(xiàn)抗抑郁作用。張麗萍等[20]的實驗同樣發(fā)現(xiàn)模型組額葉皮質(zhì)、海馬CA4區(qū)BDNF免疫標記陽性神經(jīng)元數(shù)目明顯減少，且部分神經(jīng)元胞漿有空化現(xiàn)象，解郁1號能明顯增加BDNF在額葉皮質(zhì)、海馬CA4區(qū)的表達，且形態(tài)未見明顯異常，提示解郁1號可能通過增強BDNF蛋白表達，從而發(fā)揮抗神經(jīng)元損傷作用，達到抗抑郁目的?？缀甑萚21]研究發(fā)現(xiàn)服用枳菊解郁湯(枳實、菊花、膽星、石菖蒲、郁金等)后，中劑量和高劑量組小鼠在新異環(huán)境下的自發(fā)活動和探究行為明顯增加(P<0.05)，空間學習記憶能力明顯增強(P<0.05)，BDNF在海馬的CA1、CA3和DG區(qū)及前腦皮層的表達明顯增加(P<0.05)，提示枳菊解郁湯的抗抑郁作用可能與海馬和前腦皮層BDNF表達的上調(diào)有關。

單味藥枳殼也具有增加皮層和海馬的(BDNF)mRNA作用，實驗發(fā)現(xiàn)枳殼中、高劑量組大鼠BDNF mRNA表達均顯著升高(P<0.01)，BDNF的表達增加[11]，提示枳殼乙醇提取物的抗抑郁作用可能與提高海馬的BDNF mRNA表達有關。由此看來，枳殼單味藥或者與疏肝理氣、行氣化痰藥配伍均具有增加海馬BDNF表達作用，保護海馬神經(jīng)元細胞，抑制細胞凋亡達到抗抑郁的效果。

1.3參與提高神經(jīng)遞質(zhì)類表達和釋放

COR可以通過海馬區(qū)MR、GR調(diào)控5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)神經(jīng)元活性，MR/ER比例失衡導致5-HT1A受體傳導系統(tǒng)功能受損，引發(fā)抑郁癥，即神經(jīng)遞質(zhì)學說，5-HT、多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)的生成減少或活性降低，容易引發(fā)抑郁的發(fā)生[22-23]。因此，阻斷5-HT、NE的重吸收和代謝的化合物被廣泛用于治療抑郁癥，如氯丙咪嗪。金燕[24]的實驗發(fā)現(xiàn)抑郁模型大鼠海馬和額葉皮質(zhì)5-HT1A受體均明顯下降，四逆散(柴胡、枳實、白芍、甘草)能顯著提高海馬5-HT的表達數(shù)量，海馬、皮層5-HT1A受體 mRNA表達增加，提示四逆散可能通過提高5-HT1A受體 mRNA表達發(fā)揮抗抑郁作用[25]，其具體機制可能與調(diào)控MR/GR mRNA水平有關。實驗還發(fā)現(xiàn)皮層DA含量的也明顯增加，腦內(nèi)DA含量可使動物產(chǎn)生興奮，增強行為動機，5-HT通過DA神經(jīng)元促進DA的釋放和代謝，提示四逆散活性成分可能通過提高5-HT含量提高DA。暢洪昇等[26]實驗發(fā)現(xiàn)枳術寬中膠囊(柴胡、枳實、白術)能明顯減少懸尾小鼠和強迫游泳小鼠的不動時間，降低血清皮質(zhì)酮含量，增加5-HT1A受體 mRNA表達數(shù)量，并呈劑量依賴性，證明了其抗抑郁作用可能是與與改善5-HT能神經(jīng)元傳遞、抑制應激引起的皮質(zhì)激素分泌有關。王玉露等[27]用解郁散(柴胡、枳實、白芍、炙甘草、合歡花)同樣發(fā)現(xiàn)能明顯降低小鼠游泳不動時間和懸尾不動時間，與溶劑組比較有顯著性差異，其中低劑量組作用最明顯，證明了其抗抑郁作用，小鼠5-羥色胺酸增強試驗結(jié)果顯示高劑量組可以明顯增加小鼠甩頭次數(shù)，育亨賓毒性結(jié)果顯示小鼠死亡率明顯增加，且以低劑量組最為明顯，提示解郁散可以明顯抑制對5-HT再攝取的和對NE 的釋放。綜上來看，枳實與柴胡、白術等配伍用于治療抑郁癥，能增加5-HT1A受體 mRNA表達，提高5-HT、NE和DA含量發(fā)揮抗抑郁作用。

1.4調(diào)節(jié)胃腸激素，增加胃腸動力

近年來研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道是一個獨立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)結(jié)構，能合成和釋放腦腸肽，腦腸肽具有激素和神經(jīng)遞質(zhì)的雙重作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)均有分布，通過腦腸肽將胃腸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)相連接的網(wǎng)絡結(jié)構即腦腸軸。當外界精神等刺激導致腦腸軸調(diào)節(jié)障礙，將會引起胃腸道功能變化，反之亦然[28]。因此，對于伴有抑郁癥狀的功能性胃腸病常需要抗抑郁治療，如傅敏等[29]用帕羅西汀、氟西汀等治療功能性胃腸疾病患者。邢德剛等[30]采用慢性輕度不可預見性的應激，結(jié)合孤養(yǎng)制備抑郁大鼠模型，用放免法觀察，發(fā)現(xiàn)模型組胃排空時間明顯延長，血清胃泌素(GAS)、血漿胃動素(MTL)明顯降低，生長抑素等明顯增加。敖海清等[14]在實驗中同樣發(fā)現(xiàn)，抑郁模型組大鼠血清GAS及血漿胃動素明顯下降，使用柴胡疏肝散能明顯回升GAS、MOT，提示柴胡疏肝散可能通過抑制PLA軸降低COR，從而降低其對胃腸激素的抑制作用。

徐穎等[11]通過計算胃排空率和腸推進率發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠兩者均明顯下降，氟西汀干預后對模型大鼠胃腸動力沒有顯著影響(P>0.05)，高劑量枳殼提取物則能顯著提高抑郁大鼠的胃腸動力(P<0.05)，顯示了枳殼在治療伴有抑郁癥的胃腸功能疾病的優(yōu)勢，提示枳殼可能通過海馬GR基因表達抑制HPA軸功能亢進，并調(diào)節(jié)海馬和新皮層神經(jīng)元連接可塑性從而改善抑郁行為，從而提高抑郁大鼠的胃動力水平。

2 討論

抑郁癥的發(fā)病機制較為復雜，現(xiàn)在人們普遍認為的是：(1)下丘腦—垂體—腎上腺素軸假說，慢性應激使HPA軸一直處于亢進狀態(tài)，負反饋反應脫敏。(2)神經(jīng)遞質(zhì)類假說，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周5-HT、NE、DA合成不足和釋放減少。(3)神經(jīng)營養(yǎng)假說，即抑郁障礙與腦部腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF的表達降低和功能下降有關。(4)炎癥反應假說，炎癥因子包括白介素、擊落刺激因子、干擾素、腫瘤壞死因子可能會與核轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生反應，激活NO合成酶導致NO的合成增加，這一反應在海馬尤為明顯，而過多的NO會抑制海馬神經(jīng)元發(fā)生。中醫(yī)將抑郁癥歸為“郁證”，認為肝氣郁結(jié)為基本病機，合并有痰熱、瘀血等，運用中藥治療抑郁癥時，將疏肝理氣作為第一治療原則，輔以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、化痰滲濕等，枳實作為行氣藥也常常應用在抗抑郁方劑里，或與柴胡、白芍等疏肝行氣，或與半夏、竹茹等調(diào)節(jié)脾胃氣機，行氣化痰。多數(shù)實驗證明枳實與其他理氣藥配伍治療抑郁癥，療效確切，且無明顯不良反應，證實了中藥抗抑郁的優(yōu)勢，并且已證實枳實、枳殼配伍其他理氣藥治療抑郁癥，可以通過提高海馬和額葉皮質(zhì)mRNA的表達促進神經(jīng)遞質(zhì)類、BDNF的表達和釋放，同時具有保護海馬神經(jīng)元細胞，減少凋亡率，降低血清皮質(zhì)酮含量，抑制HPA軸亢進的作用。此外，枳實、枳殼對抑郁癥的胃腸道疾病治療顯示了優(yōu)于西藥的療效，為伴有抑郁癥的功能性胃腸疾病治療提供了新思路。目前雖有實驗證明枳殼單味藥確有上述作用，但研究較少，其抗抑郁作用及其機制缺乏驗證，枳殼、枳實與其他藥配伍是否產(chǎn)生協(xié)同作用尚不能明確，亟需進一步研究探索。此外，雖然藥理學研究表明枳實和枳殼只有化學成分含量的不同，種類上無明顯差異，但有可能正是這些微小的含量差別，導致兩者療效的不同，現(xiàn)在尚未有關于枳實單味藥的抗抑郁實驗研究，其抗抑郁作用及機制缺乏有力的支持。

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(本文編輯：董歷華)

AntidepressanteffectsofAurantiiFructusImmaturus/AurantiiFructus

ZHANGXiao-nan，HUANGShi-jing.

TraditionalChinesemedicineR&DCenter，GUANGANMENHospital，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100053，China

HUANGShi-jing，E-mail：gamhsj@126.com

Through cosulting the literatures about Aurantii Fructus Immaturus/ Aurantii Fructus in the recent ten years, four main ways of antidepressant effects were came up : promoting the expression of hippocampal glucocorticoid receptors mRNA to inhibit the hyperfunction about HPA axis; booting the production of hippocampal brain-derived neurotrophic factor mRNA; participating in improving the expression of neurotransmitters, like 5-HT, NE, DA; regulating the gastrointestinal hormones, for example increasing the level of GAS/MTL to improve gastric emptying rate, to enhance its function. However, these four aspects still needs further experimental research to examine its reliability and validity.

Aurantii Fructus Immaturus； Aurantii Fructus； Antidepressant effect； Hypothalumic-pituitary-adrenal axis； Brain-derived newrotrophic factor； Eurotransmitter

國家自然科學基金項目(81072801)；北京市中醫(yī)管理局項目(JJ2011-84)

100053 北京，中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心[張曉南(碩士研究生)、黃世敬]

張曉南(1988- )，女，2011級在讀碩士研究生。研究方向：中醫(yī)腦病。E-mail:zhangxiaonanz@126.com

黃世敬(1964- )，博士，研究員。研究方向：中醫(yī)腦病。E-mail:gamhsj@126.com

R285

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2014.01.024

2013-10-29)