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        整合素家族對(duì)膿毒癥血管屏障功能的影響

        2014-04-01 22:21:00王倩倩李莉嚴(yán)靜
        心腦血管病防治 2014年1期
        關(guān)鍵詞:整合素膿毒癥炎癥

        王倩倩+李莉+嚴(yán)靜

        [關(guān)鍵詞] 整合素;膿毒癥;血管屏障;炎癥

        中圖分類(lèi)號(hào):R54

        文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1009_816X

        (2014)01_0051_04

        doi:10.3969/j.issn.1009_816x.2014.01.20

        膿毒癥(Sepsis)是感染引起的全身炎癥反應(yīng)的綜合征,可引起多器官功能障礙,是重癥患者

        要死亡原因之一?其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,其中血管屏障功能下降,大量炎癥介質(zhì)進(jìn)入周?chē)M

        織,導(dǎo)致的炎癥瀑布反應(yīng)是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的主要病理生理機(jī)制?膿毒癥引起血管內(nèi)皮

        屏障通透性增加的最主要病因是G_菌釋放的內(nèi)毒素(LPS)?近年研究發(fā)現(xiàn),整合素不僅是

        一類(lèi)重要的細(xì)胞粘附分子,同時(shí)也是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體分子,形成“細(xì)胞外基質(zhì)-整合素

        -細(xì)胞骨架”這一整體,在血管屏障功能維持中發(fā)揮重要作用?不同整合素家族成員通過(guò)介

        導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)外雙向信息傳遞,調(diào)整細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu),調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化水平和基因表達(dá)

        ,從而調(diào)節(jié)膿毒癥時(shí)的血管屏障功能?但是,不同整合素家族成員的作用并不盡相同?本文

        就整合素家族對(duì)膿毒癥時(shí)血管屏障功能的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述?

        1 整合素家族的結(jié)構(gòu)

        整合素是位于細(xì)胞表面的一大類(lèi)跨膜受體蛋白,由α,β兩種亞基通過(guò)非共價(jià)鍵組成的異

        二聚體?目前已發(fā)現(xiàn)有由17種不同的α亞基和8種不同的β亞基組成的24種有功能的整合素

        存在?整合素通過(guò)自身α和β亞基的構(gòu)象改變而活化,激活的整合素在細(xì)胞膜上簇集并與細(xì)

        胞骨架及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物相連接,最終招募大的整合素分子,細(xì)胞骨架蛋白和細(xì)胞信號(hào)蛋白

        聚集在局部細(xì)胞膜,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)血管屏障的調(diào)控?整合素廣泛存在于各種細(xì)胞表面,尤其在

        血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)豐富?

        2 整合素家族的生物學(xué)特性

        整合素作為細(xì)胞外基質(zhì)的主要受體,與其他類(lèi)型的受體不同,整合素本身不具有激酶活性,

        其對(duì)細(xì)胞生物學(xué)行為的調(diào)節(jié)作用是通過(guò)粘著斑的形成來(lái)實(shí)現(xiàn)的?粘著斑是由聚集的整合素與

        細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合構(gòu)成的信號(hào)傳遞復(fù)合物,該處有多種細(xì)胞骨架蛋白,如樁蛋白(paxillin)

        等?研究發(fā)現(xiàn),粘著斑的聚集和激活在調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)引起血管屏障功能的改變上起著非常重

        要的作用,其中粘著斑激酶(FAK)的作用尤為明顯?炎癥狀態(tài)下,多種信號(hào)途徑如Rho/Rho

        激酶通路等通過(guò)與FAK,paxillin的磷酸化作用直接參與血管屏障功能的調(diào)節(jié)?另外,粘著

        斑中包含有多種生長(zhǎng)因子受體,整合素通過(guò)與生長(zhǎng)因子受體之間的交互作用調(diào)控許多細(xì)胞生

        物學(xué)過(guò)程,包括調(diào)節(jié)血管屏障功能及腫瘤生長(zhǎng)等?既往研究發(fā)現(xiàn),LPS對(duì)血管屏障的破壞作

        用主要是通過(guò)破壞細(xì)胞間粘附連接(AJ)引起的,而VE_Cadherin是AJ結(jié)構(gòu)的主要蛋白?VE_

        Cadherin的細(xì)胞質(zhì)端與細(xì)胞內(nèi)的A,B,C_連環(huán)蛋白(catenin)等相接,它們又通過(guò)結(jié)合素與

        肌動(dòng)蛋白(actin)相連?內(nèi)皮細(xì)胞中的actin有兩種存在形式,即單體的G_actin和纖維多

        聚體的F_actin?膿毒癥時(shí),VE_Cadherin的嗜同種結(jié)合被打亂?內(nèi)吞,F(xiàn)_actin重構(gòu)形成應(yīng)

        力纖維,導(dǎo)致細(xì)胞間裂隙形成,內(nèi)皮屏障通透性增加,引起大量炎癥介質(zhì)進(jìn)入組織,形成炎

        癥瀑布反應(yīng),最終導(dǎo)致組織器官的損害?因此,整合素與配體結(jié)合后,發(fā)生簇集,形成多聚

        體并與胞內(nèi)信號(hào)分子聯(lián)系,包括TGF_β,Rho GTP酶家族等,介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo),通過(guò)調(diào)控內(nèi)皮

        細(xì)胞骨架蛋白的變化,從而在膿毒癥時(shí)的血管屏障功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用?

        3 整合素對(duì)膿毒癥時(shí)血管屏障功能的調(diào)節(jié)機(jī)制

        3.1 α?υ?β1整合素的調(diào)節(jié)作用:研究證實(shí),炎癥狀態(tài)下,α?υ?β1整合素表達(dá)減

        少可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)及內(nèi)皮細(xì)

        胞之間的連接喪失,局部粘著結(jié)構(gòu)破壞,F(xiàn)AK等激酶活性降低,細(xì)胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變

        ,細(xì)胞生長(zhǎng)?增殖信號(hào)傳導(dǎo)通路被打斷,凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路活化,最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞皺縮?

        孤立及凋亡,從而加重血管內(nèi)皮屏障的破壞,引起通透性增強(qiáng)?Kagami等研究發(fā)現(xiàn),腎小球

        細(xì)胞表達(dá)的α?υ?β1整合素調(diào)節(jié)細(xì)胞與基質(zhì)之間的粘附,調(diào)控腎小球細(xì)胞遷移?增殖與

        凋亡

        等[1],加強(qiáng)腎小球毛細(xì)血管的屏障功能?Shuichi等[2]發(fā)現(xiàn),α?υ?

        β1整

        合素通過(guò)α?υ?β1_MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)多磷酸鹽表達(dá)來(lái)增加小腸屏障功能的穩(wěn)定性,減少

        炎癥

        介質(zhì)透過(guò)血管屏障進(jìn)入腸組織,降低炎癥引起的腸損傷[3]?α?υ?β1整合素不

        僅能維持腎臟?小腸等處組織血管

        屏障的穩(wěn)定,其對(duì)肺血管內(nèi)皮屏障亦有保護(hù)作用?Jacobson等的研究表明,肺微血管內(nèi)皮細(xì)

        胞表達(dá)的α?υ?β1整合素可能通過(guò)垂直粘附的連接方式調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮通透性?進(jìn)一步研

        究發(fā)

        現(xiàn),LPS所致的炎癥反應(yīng)可使α?υ?β1整合素表達(dá)減少,而使肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性明

        顯增

        加,導(dǎo)致IL_1等大量炎癥介質(zhì)進(jìn)入肺組織,引起急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的發(fā)生,說(shuō)明

        α?υ?β1整合素可能在膿毒癥引起的ARDS的發(fā)生中發(fā)揮保護(hù)作用?另外研究還發(fā)現(xiàn),注endprint

        射LPS

        后出現(xiàn)血腦屏障破壞?腦水腫,腦組織α?υ?β1整合素表達(dá)下降,且下降程度與血腦屏

        障破

        壞?腦水腫程度呈正相關(guān)?表明α?υ?β1整合素參與膿毒癥時(shí)腦血管屏障功能的調(diào)節(jié)?E

        Bri

        tta[4]等人進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),使用封閉性抗體抑制α?υ?β1整合素后,大腦微

        血管內(nèi)皮細(xì)胞

        與膠原蛋白IV之間的AJ被破壞,引起緊密連接蛋白cloudin5丟失,破壞血腦屏障功能的完整

        性[5]?以上研究結(jié)果表明,α?υ?β1整合素通過(guò)介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之

        間的AJ,加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接(TJ),增強(qiáng)血管屏障功能?

        3.2 β2整合素的調(diào)節(jié)作用:

        β2整合素主要與中性粒細(xì)胞(PMN)發(fā)生交聯(lián)作用,LPS刺激后引起內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子I

        CAM_1和ICAM_2受體表達(dá)增多,β2整合素與ICAM_1和ICAM_2受體結(jié)合,使PMN能穩(wěn)定的粘附

        于內(nèi)皮細(xì)胞上,從而促進(jìn)炎癥狀態(tài)下PMN從血管移入組織中,加重對(duì)組織的損傷?近期研究

        發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞抑制因子(NIF)作為β2整合素拮抗劑,能阻止PMN與肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)

        胞的粘附,穩(wěn)定肺泡毛細(xì)血管屏障功能,減少炎癥介質(zhì)對(duì)肺組織的損害?Narinder等研究還

        發(fā)現(xiàn),炎癥狀態(tài)下,β2整合素與PMN錨定后粘附于單層內(nèi)皮細(xì)胞上,通過(guò)增加胞漿內(nèi)Ca

        2+水

        平和引起actin重排,導(dǎo)致單層內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加?因此,β2整合素負(fù)性調(diào)節(jié)血管屏障功

        能,通過(guò)促進(jìn)PMN與血管內(nèi)皮粘附,引起大量炎癥介質(zhì)從血管釋放入組織,導(dǎo)致炎癥瀑布的

        發(fā)生,加重對(duì)組織器官的損傷?

        3.3 α?υ?β3整合素的調(diào)節(jié)作用:

        α?υ?β3整合素主要表達(dá)于人類(lèi)及嚙齒類(lèi)動(dòng)物的內(nèi)皮細(xì)胞,腎小球系膜細(xì)胞及足細(xì)胞?

        內(nèi)皮

        細(xì)胞α?υ?β3整合素細(xì)胞質(zhì)主要與血管生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)形成分子復(fù)合物參與VE

        GF介

        導(dǎo)的生理反應(yīng)?研究發(fā)現(xiàn),α?υ?β3基因敲除小鼠的肺血管內(nèi)皮通透性升高的機(jī)制是通

        過(guò)增

        加肺血管內(nèi)皮細(xì)胞表面VEGFR2的表達(dá),從而增加VEGF的敏感性來(lái)實(shí)現(xiàn)的?Xiaoxia等[6

        ]證

        實(shí),α?υ?β3胞質(zhì)尾區(qū)Y747磷酸化可明顯抑制VEGF信號(hào)通路引起的通透性增高?George

        [7]等

        研究發(fā)現(xiàn),在肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中,LPS造模后,應(yīng)用α?υ?β3封閉性抗體,可明顯增加

        內(nèi)皮

        細(xì)胞通透性?而使用過(guò)表達(dá)的α?υ?β3腺病毒后,可降低LPS引起肺血管內(nèi)皮通透性的增

        加?

        磷酸鞘氨醇(S1P)可降低LPS引起的急性肺損傷(ALI)所導(dǎo)致的血管滲漏,S1P增加血管屏

        障功能是通過(guò)激活Rac1來(lái)實(shí)現(xiàn)的?近期研究發(fā)現(xiàn),整合素能調(diào)節(jié)Rac1及其他Rho GTP酶的活

        性,且應(yīng)用α?υ?β3拮抗劑能破壞S1P引起的內(nèi)皮屏障功能的增強(qiáng)及actin的形成[7

        ]?因此A

        LI時(shí),α?υ?β3整合素可能通過(guò)影響下游S1P引起的Rac1的激活來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)皮屏障通透性,

        減少

        炎癥介質(zhì)從血管釋出,對(duì)肺組織起保護(hù)作用?另外,研究也證實(shí)α?υ?β3整合素可調(diào)節(jié)

        腎小

        球?yàn)V過(guò)屏障?Delma等[8]研究發(fā)現(xiàn),急性腎衰竭時(shí),在腎小球超微結(jié)構(gòu)中可見(jiàn)內(nèi)

        皮細(xì)胞腫脹

        ,腎小球基底膜破壞以及足細(xì)胞消失?使用siRNA使足細(xì)胞VEGF_A沉默后可通過(guò)降低VEGFR2

        表達(dá)來(lái)減少α?υ?β3整合素的激活,導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)屏障損傷,引起蛋白尿與急性腎衰

        竭?

        體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),除足細(xì)胞表達(dá)的VEGF_A外,血管生成素樣蛋白3也可通過(guò)調(diào)節(jié)腎小球α?υ

        ?β3整合素途徑來(lái)維持腎小球?yàn)V過(guò)屏障的穩(wěn)定[9,10]?此外,在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)

        胞上應(yīng)用α?υ?β

        3整合素拮抗劑,可引起FAK(Y397和Y576/577),Src(Y418)及VE_cadherin(Y658和Y7

        31)磷酸化[11],α?υ?β3整合素在細(xì)胞邊緣重新分配,導(dǎo)致細(xì)胞間VE_Cadher

        in交互連接打

        破,內(nèi)皮通透性增加?Mingzhang Guo[12]等人研究還發(fā)現(xiàn),纖維蛋白原_r C與微

        血管通透

        性增高及蛋白滲漏有關(guān),此作用機(jī)制是通過(guò)α?υ?β3整合素介導(dǎo)的RhoA依賴(lài)的信號(hào)途徑

        實(shí)現(xiàn)

        的?因此,α?υ?β3整合素可能通過(guò)Rho GTP酶家族調(diào)節(jié)血管屏障功能,減少炎癥介質(zhì)對(duì)

        組織器官的損害?

        3.4 β4整合素的調(diào)節(jié)作用:Weiguo Chen等[13]發(fā)現(xiàn),β4整合素作為一種新發(fā)

        現(xiàn)的血管炎癥應(yīng)答因子,在LPS

        引起的A

        LI時(shí)能負(fù)性調(diào)節(jié)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞上的MAPK信號(hào)途徑,減少炎癥介質(zhì)IL_6,IL_8的表達(dá),此

        作用在保護(hù)膿毒癥引起的ALI中尤為重要?進(jìn)一步將β4整合素基因沉默后,可使LPS造模前

        后的肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞上ERK1/2,JNK,p38MAPK磷酸化明顯增加,同時(shí)IL_6,IL_8 mRNA表

        達(dá)也增加,加重炎癥反應(yīng),血管通透性增加,進(jìn)一步引起大量炎癥介質(zhì)釋出,炎癥瀑布的發(fā)endprint

        生,從而加重膿毒癥對(duì)肺組織的損害[14]?C Sun等[15]研究發(fā)現(xiàn),β4整

        合素的血管屏障

        保護(hù)作用是通過(guò)對(duì)SHP_2的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的?另外有研究發(fā)現(xiàn),β4整合素還參與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子

        增強(qiáng)的血管屏障功能?因此,β4整合素具有血管屏障保護(hù)作用,能降低LPS所致的血管屏障

        通透性的增高,減少炎癥瀑布反應(yīng)的發(fā)生?

        3.5 α?υ?β5整合素的調(diào)節(jié)作用:

        體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),α?υ?β5抗體可明顯減少膿毒癥大鼠血管滲漏及炎癥介質(zhì)的釋出,降低

        死亡

        率?同時(shí),α?υ?β5抗體在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞上可減少LPS引起的

        內(nèi)皮

        細(xì)胞阻抗增加及細(xì)胞骨架應(yīng)力纖維的形成,從而增強(qiáng)血管屏障功能?Su George等[7]

        研究發(fā)現(xiàn),在

        LPS引起的ALI模型中,α?υ?β5整合素可調(diào)節(jié)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性?研究證實(shí),

        應(yīng)

        力纖維的形成是VEGF,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子_β(TGF_β)和凝血酶破壞肺血管內(nèi)皮屏障的重要因素,

        而應(yīng)用α?υ?β5整合素封閉性抗體后,可明顯減少應(yīng)力纖維的形成,降低VEGF,TGF_β和

        凝血

        酶引起的肺血管屏障通透性的增高,故抑制α?υ?β5整合素活性后可通過(guò)調(diào)節(jié)下游多個(gè)

        信號(hào)

        途徑來(lái)改善肺微血管內(nèi)皮屏障功能,從而減少炎癥介質(zhì)從血管進(jìn)入組織,降低對(duì)肺組織的損

        害?膿毒癥時(shí),VEGF通過(guò)激活Src導(dǎo)致血管內(nèi)皮通透性增高[16]?VEGF對(duì)Src的激活

        可引起F

        AK酪氨酸磷酸化,并與α?υ?β5整合素耦合,形成FAK/α?υ?β5復(fù)合物,而在PP

        60c_src缺陷小

        鼠中發(fā)現(xiàn)FAK/α?υ?β5復(fù)合物明顯減少,說(shuō)明該復(fù)合物的形成依賴(lài)于Src的活化?同時(shí),

        PP60c

        _src或α?υ?β5整合素基因敲除小鼠,在炎癥介質(zhì)刺激下可明顯降低VEGF,TGF_β和凝

        血酶引

        起的血管通透性的增高,而敲除β3整合素基因后,可引起其通透性增加?上述結(jié)果表明,

        α?υ?β5整合素在膿毒癥時(shí)能負(fù)性調(diào)節(jié)血管屏障功能,引起血管通透性增加,大量炎癥

        介質(zhì)進(jìn)入組織,造成組織器官的損傷?

        3.6 α?υ?β6整合素的調(diào)節(jié)作用:

        α?υ?β6作為αν整合素家族一員(α?υ?β1,α?υ?β3,α?υ?β5,α?υ

        ?β6和α?υ?β8)

        主要表達(dá)于肺,腎和皮膚組織等處?在炎癥發(fā)生時(shí),α?υ?β6整合素表達(dá)上調(diào)?而抑制

        α?υ?β

        6整合素表達(dá)后,能減少LPS引起的ALI,其作用機(jī)制是通過(guò)抑制肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞上TGF_

        β的激活實(shí)現(xiàn)的?TGF_β能增加血管內(nèi)皮通透性,降低肺泡II型細(xì)胞上ENaC表達(dá),從而引起

        肺水腫的發(fā)生?在LPS引起的ALI小鼠模型中,功能性抑制TGF_β與其相關(guān)性受體rsTGF_ΒrI

        I_Fc結(jié)合后,對(duì)肺微血管內(nèi)皮屏障的保護(hù)效應(yīng)與單獨(dú)敲除α?υ?β6基因小鼠產(chǎn)生的保護(hù)

        作用

        一致[17]?此外,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),注射LPS后,IL_1β表達(dá)明顯增加,IL_1β通過(guò)R

        hoA_α?υ?β

        5/6途徑激活TGF_β,引起肺微血管內(nèi)皮通透性增加[18]?而應(yīng)用α?υ?β5/α

        ?υ?β6封閉

        性抗體預(yù)處理后能明顯降低LPS引起肺微血管通透性的增加[19,20]?故α?υ?

        β6整合素在膿

        毒癥時(shí)通過(guò)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞上TGF_β來(lái)增加血管屏障通透性,引起炎癥介質(zhì)釋出及細(xì)胞因

        子風(fēng)暴發(fā)生,加重對(duì)組織器官的損害?

        綜上所述,血管內(nèi)皮細(xì)胞存在多個(gè)整合素家族成員,各種整合素通過(guò)不同信號(hào)途徑共同調(diào)節(jié)

        血管屏障功能,有望成為膿毒癥的新的防治靶點(diǎn)?研究已證實(shí),影響血管屏障功能的因素很

        多,反應(yīng)機(jī)制也很多,如MAPK信號(hào)通路,RhoA/ROCK信號(hào)通路等,多種因素間相互影響,互

        為因果?整合素究竟如何與其他信號(hào)通路相互作用共同參與調(diào)節(jié)血管屏障功能的具體機(jī)制仍

        需進(jìn)一步研究?

        參考文獻(xiàn)

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