王倩倩+李莉+嚴(yán)靜

[關(guān)鍵詞] 整合素；膿毒癥；血管屏障；炎癥

中圖分類(lèi)號(hào)：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009_816X

（2014）01_0051_04

doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.01.20

膿毒癥（Sepsis）是感染引起的全身炎癥反應(yīng)的綜合征，可引起多器官功能障礙，是重癥患者

主

要死亡原因之一?其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其中血管屏障功能下降，大量炎癥介質(zhì)進(jìn)入周?chē)M

織，導(dǎo)致的炎癥瀑布反應(yīng)是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的主要病理生理機(jī)制?膿毒癥引起血管內(nèi)皮

屏障通透性增加的最主要病因是G_菌釋放的內(nèi)毒素（LPS）?近年研究發(fā)現(xiàn)，整合素不僅是

一類(lèi)重要的細(xì)胞粘附分子，同時(shí)也是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體分子，形成“細(xì)胞外基質(zhì)-整合素

-細(xì)胞骨架”這一整體，在血管屏障功能維持中發(fā)揮重要作用?不同整合素家族成員通過(guò)介

導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)外雙向信息傳遞，調(diào)整細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化水平和基因表達(dá)

，從而調(diào)節(jié)膿毒癥時(shí)的血管屏障功能?但是，不同整合素家族成員的作用并不盡相同?本文

就整合素家族對(duì)膿毒癥時(shí)血管屏障功能的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述?

1 整合素家族的結(jié)構(gòu)

整合素是位于細(xì)胞表面的一大類(lèi)跨膜受體蛋白，由α，β兩種亞基通過(guò)非共價(jià)鍵組成的異

二聚體?目前已發(fā)現(xiàn)有由17種不同的α亞基和8種不同的β亞基組成的24種有功能的整合素

存在?整合素通過(guò)自身α和β亞基的構(gòu)象改變而活化，激活的整合素在細(xì)胞膜上簇集并與細(xì)

胞骨架及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物相連接，最終招募大的整合素分子，細(xì)胞骨架蛋白和細(xì)胞信號(hào)蛋白

聚集在局部細(xì)胞膜，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)血管屏障的調(diào)控?整合素廣泛存在于各種細(xì)胞表面，尤其在

血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)豐富?

2 整合素家族的生物學(xué)特性

整合素作為細(xì)胞外基質(zhì)的主要受體，與其他類(lèi)型的受體不同，整合素本身不具有激酶活性，

其對(duì)細(xì)胞生物學(xué)行為的調(diào)節(jié)作用是通過(guò)粘著斑的形成來(lái)實(shí)現(xiàn)的?粘著斑是由聚集的整合素與

細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合構(gòu)成的信號(hào)傳遞復(fù)合物，該處有多種細(xì)胞骨架蛋白，如樁蛋白（paxillin）

等?研究發(fā)現(xiàn)，粘著斑的聚集和激活在調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)引起血管屏障功能的改變上起著非常重

要的作用，其中粘著斑激酶（FAK）的作用尤為明顯?炎癥狀態(tài)下，多種信號(hào)途徑如Rho/Rho

激酶通路等通過(guò)與FAK，paxillin的磷酸化作用直接參與血管屏障功能的調(diào)節(jié)?另外，粘著

斑中包含有多種生長(zhǎng)因子受體，整合素通過(guò)與生長(zhǎng)因子受體之間的交互作用調(diào)控許多細(xì)胞生

物學(xué)過(guò)程，包括調(diào)節(jié)血管屏障功能及腫瘤生長(zhǎng)等?既往研究發(fā)現(xiàn)，LPS對(duì)血管屏障的破壞作

用主要是通過(guò)破壞細(xì)胞間粘附連接（AJ）引起的，而VE_Cadherin是AJ結(jié)構(gòu)的主要蛋白?VE_

Cadherin的細(xì)胞質(zhì)端與細(xì)胞內(nèi)的A，B，C_連環(huán)蛋白（catenin）等相接，它們又通過(guò)結(jié)合素與

肌動(dòng)蛋白（actin）相連?內(nèi)皮細(xì)胞中的actin有兩種存在形式，即單體的G_actin和纖維多

聚體的F_actin?膿毒癥時(shí)，VE_Cadherin的嗜同種結(jié)合被打亂?內(nèi)吞，F(xiàn)_actin重構(gòu)形成應(yīng)

力纖維，導(dǎo)致細(xì)胞間裂隙形成，內(nèi)皮屏障通透性增加，引起大量炎癥介質(zhì)進(jìn)入組織，形成炎

癥瀑布反應(yīng)，最終導(dǎo)致組織器官的損害?因此，整合素與配體結(jié)合后，發(fā)生簇集，形成多聚

體并與胞內(nèi)信號(hào)分子聯(lián)系，包括TGF_β，Rho GTP酶家族等，介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)，通過(guò)調(diào)控內(nèi)皮

細(xì)胞骨架蛋白的變化，從而在膿毒癥時(shí)的血管屏障功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用?

3 整合素對(duì)膿毒癥時(shí)血管屏障功能的調(diào)節(jié)機(jī)制

3.1 α？υ？β1整合素的調(diào)節(jié)作用：研究證實(shí)，炎癥狀態(tài)下，α？υ？β1整合素表達(dá)減

少可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)及內(nèi)皮細(xì)

胞之間的連接喪失，局部粘著結(jié)構(gòu)破壞，F(xiàn)AK等激酶活性降低，細(xì)胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變

，細(xì)胞生長(zhǎng)?增殖信號(hào)傳導(dǎo)通路被打斷，凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路活化，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞皺縮?

孤立及凋亡，從而加重血管內(nèi)皮屏障的破壞，引起通透性增強(qiáng)?Kagami等研究發(fā)現(xiàn)，腎小球

細(xì)胞表達(dá)的α？υ？β1整合素調(diào)節(jié)細(xì)胞與基質(zhì)之間的粘附，調(diào)控腎小球細(xì)胞遷移?增殖與

凋亡

等[1]，加強(qiáng)腎小球毛細(xì)血管的屏障功能?Shuichi等[2]發(fā)現(xiàn)，α？υ？

β1整

合素通過(guò)α？υ？β1_MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)多磷酸鹽表達(dá)來(lái)增加小腸屏障功能的穩(wěn)定性，減少

炎癥

介質(zhì)透過(guò)血管屏障進(jìn)入腸組織，降低炎癥引起的腸損傷[3]?α？υ？β1整合素不

僅能維持腎臟?小腸等處組織血管

屏障的穩(wěn)定，其對(duì)肺血管內(nèi)皮屏障亦有保護(hù)作用?Jacobson等的研究表明，肺微血管內(nèi)皮細(xì)

胞表達(dá)的α？υ？β1整合素可能通過(guò)垂直粘附的連接方式調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮通透性?進(jìn)一步研

究發(fā)

現(xiàn)，LPS所致的炎癥反應(yīng)可使α？υ？β1整合素表達(dá)減少，而使肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性明

顯增

加，導(dǎo)致IL_1等大量炎癥介質(zhì)進(jìn)入肺組織，引起急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的發(fā)生，說(shuō)明

α？υ？β1整合素可能在膿毒癥引起的ARDS的發(fā)生中發(fā)揮保護(hù)作用?另外研究還發(fā)現(xiàn)，注endprint

射LPS

后出現(xiàn)血腦屏障破壞?腦水腫，腦組織α？υ？β1整合素表達(dá)下降，且下降程度與血腦屏

障破

壞?腦水腫程度呈正相關(guān)?表明α？υ？β1整合素參與膿毒癥時(shí)腦血管屏障功能的調(diào)節(jié)?E

Bri

tta[4]等人進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，使用封閉性抗體抑制α？υ？β1整合素后，大腦微

血管內(nèi)皮細(xì)胞

與膠原蛋白IV之間的AJ被破壞，引起緊密連接蛋白cloudin5丟失，破壞血腦屏障功能的完整

性[5]?以上研究結(jié)果表明，α？υ？β1整合素通過(guò)介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之

間的AJ，加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接（TJ），增強(qiáng)血管屏障功能?

3.2 β2整合素的調(diào)節(jié)作用：

β2整合素主要與中性粒細(xì)胞（PMN）發(fā)生交聯(lián)作用，LPS刺激后引起內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子I

CAM_1和ICAM_2受體表達(dá)增多，β2整合素與ICAM_1和ICAM_2受體結(jié)合，使PMN能穩(wěn)定的粘附

于內(nèi)皮細(xì)胞上，從而促進(jìn)炎癥狀態(tài)下PMN從血管移入組織中，加重對(duì)組織的損傷?近期研究

發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞抑制因子（NIF）作為β2整合素拮抗劑，能阻止PMN與肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)

胞的粘附，穩(wěn)定肺泡毛細(xì)血管屏障功能，減少炎癥介質(zhì)對(duì)肺組織的損害?Narinder等研究還

發(fā)現(xiàn)，炎癥狀態(tài)下，β2整合素與PMN錨定后粘附于單層內(nèi)皮細(xì)胞上，通過(guò)增加胞漿內(nèi)Ca

2+水

平和引起actin重排，導(dǎo)致單層內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加?因此，β2整合素負(fù)性調(diào)節(jié)血管屏障功

能，通過(guò)促進(jìn)PMN與血管內(nèi)皮粘附，引起大量炎癥介質(zhì)從血管釋放入組織，導(dǎo)致炎癥瀑布的

發(fā)生，加重對(duì)組織器官的損傷?

3.3 α？υ？β3整合素的調(diào)節(jié)作用：

α？υ？β3整合素主要表達(dá)于人類(lèi)及嚙齒類(lèi)動(dòng)物的內(nèi)皮細(xì)胞，腎小球系膜細(xì)胞及足細(xì)胞?

內(nèi)皮

細(xì)胞α？υ？β3整合素細(xì)胞質(zhì)主要與血管生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）形成分子復(fù)合物參與VE

GF介

導(dǎo)的生理反應(yīng)?研究發(fā)現(xiàn)，α？υ？β3基因敲除小鼠的肺血管內(nèi)皮通透性升高的機(jī)制是通

過(guò)增

加肺血管內(nèi)皮細(xì)胞表面VEGFR2的表達(dá)，從而增加VEGF的敏感性來(lái)實(shí)現(xiàn)的?Xiaoxia等[6

]證

實(shí)，α？υ？β3胞質(zhì)尾區(qū)Y747磷酸化可明顯抑制VEGF信號(hào)通路引起的通透性增高?George

[7]等

研究發(fā)現(xiàn)，在肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，LPS造模后，應(yīng)用α？υ？β3封閉性抗體，可明顯增加

內(nèi)皮

細(xì)胞通透性?而使用過(guò)表達(dá)的α？υ？β3腺病毒后，可降低LPS引起肺血管內(nèi)皮通透性的增

加?

磷酸鞘氨醇（S1P）可降低LPS引起的急性肺損傷（ALI）所導(dǎo)致的血管滲漏，S1P增加血管屏

障功能是通過(guò)激活Rac1來(lái)實(shí)現(xiàn)的?近期研究發(fā)現(xiàn)，整合素能調(diào)節(jié)Rac1及其他Rho GTP酶的活

性，且應(yīng)用α？υ？β3拮抗劑能破壞S1P引起的內(nèi)皮屏障功能的增強(qiáng)及actin的形成[7

]?因此A

LI時(shí)，α？υ？β3整合素可能通過(guò)影響下游S1P引起的Rac1的激活來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)皮屏障通透性，

減少

炎癥介質(zhì)從血管釋出，對(duì)肺組織起保護(hù)作用?另外，研究也證實(shí)α？υ？β3整合素可調(diào)節(jié)

腎小

球?yàn)V過(guò)屏障?Delma等[8]研究發(fā)現(xiàn)，急性腎衰竭時(shí)，在腎小球超微結(jié)構(gòu)中可見(jiàn)內(nèi)

皮細(xì)胞腫脹

，腎小球基底膜破壞以及足細(xì)胞消失?使用siRNA使足細(xì)胞VEGF_A沉默后可通過(guò)降低VEGFR2

表達(dá)來(lái)減少α？υ？β3整合素的激活，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)屏障損傷，引起蛋白尿與急性腎衰

竭?

體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，除足細(xì)胞表達(dá)的VEGF_A外，血管生成素樣蛋白3也可通過(guò)調(diào)節(jié)腎小球α？υ

？β3整合素途徑來(lái)維持腎小球?yàn)V過(guò)屏障的穩(wěn)定[9，10]?此外，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)

胞上應(yīng)用α？υ？β

3整合素拮抗劑，可引起FAK（Y397和Y576/577），Src（Y418）及VE_cadherin（Y658和Y7

31）磷酸化[11]，α？υ？β3整合素在細(xì)胞邊緣重新分配，導(dǎo)致細(xì)胞間VE_Cadher

in交互連接打

破，內(nèi)皮通透性增加?Mingzhang Guo[12]等人研究還發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原_r C與微

血管通透

性增高及蛋白滲漏有關(guān)，此作用機(jī)制是通過(guò)α？υ？β3整合素介導(dǎo)的RhoA依賴(lài)的信號(hào)途徑

實(shí)現(xiàn)

的?因此，α？υ？β3整合素可能通過(guò)Rho GTP酶家族調(diào)節(jié)血管屏障功能，減少炎癥介質(zhì)對(duì)

組織器官的損害?

3.4 β4整合素的調(diào)節(jié)作用：Weiguo Chen等[13]發(fā)現(xiàn)，β4整合素作為一種新發(fā)

現(xiàn)的血管炎癥應(yīng)答因子，在LPS

引起的A

LI時(shí)能負(fù)性調(diào)節(jié)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞上的MAPK信號(hào)途徑，減少炎癥介質(zhì)IL_6，IL_8的表達(dá)，此

作用在保護(hù)膿毒癥引起的ALI中尤為重要?進(jìn)一步將β4整合素基因沉默后，可使LPS造模前

后的肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞上ERK1/2，JNK，p38MAPK磷酸化明顯增加，同時(shí)IL_6，IL_8 mRNA表

達(dá)也增加，加重炎癥反應(yīng)，血管通透性增加，進(jìn)一步引起大量炎癥介質(zhì)釋出，炎癥瀑布的發(fā)endprint

生，從而加重膿毒癥對(duì)肺組織的損害[14]?C Sun等[15]研究發(fā)現(xiàn)，β4整

合素的血管屏障

保護(hù)作用是通過(guò)對(duì)SHP_2的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的?另外有研究發(fā)現(xiàn)，β4整合素還參與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子

增強(qiáng)的血管屏障功能?因此，β4整合素具有血管屏障保護(hù)作用，能降低LPS所致的血管屏障

通透性的增高，減少炎癥瀑布反應(yīng)的發(fā)生?

3.5 α？υ？β5整合素的調(diào)節(jié)作用：

體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，α？υ？β5抗體可明顯減少膿毒癥大鼠血管滲漏及炎癥介質(zhì)的釋出，降低

死亡

率?同時(shí)，α？υ？β5抗體在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞上可減少LPS引起的

內(nèi)皮

細(xì)胞阻抗增加及細(xì)胞骨架應(yīng)力纖維的形成，從而增強(qiáng)血管屏障功能?Su George等[7]

研究發(fā)現(xiàn)，在

LPS引起的ALI模型中，α？υ？β5整合素可調(diào)節(jié)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性?研究證實(shí)，

應(yīng)

力纖維的形成是VEGF，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子_β（TGF_β）和凝血酶破壞肺血管內(nèi)皮屏障的重要因素，

而應(yīng)用α？υ？β5整合素封閉性抗體后，可明顯減少應(yīng)力纖維的形成，降低VEGF，TGF_β和

凝血

酶引起的肺血管屏障通透性的增高，故抑制α？υ？β5整合素活性后可通過(guò)調(diào)節(jié)下游多個(gè)

信號(hào)

途徑來(lái)改善肺微血管內(nèi)皮屏障功能，從而減少炎癥介質(zhì)從血管進(jìn)入組織，降低對(duì)肺組織的損

害?膿毒癥時(shí)，VEGF通過(guò)激活Src導(dǎo)致血管內(nèi)皮通透性增高[16]?VEGF對(duì)Src的激活

可引起F

AK酪氨酸磷酸化，并與α？υ？β5整合素耦合，形成FAK/α？υ？β5復(fù)合物，而在PP

60c_src缺陷小

鼠中發(fā)現(xiàn)FAK/α？υ？β5復(fù)合物明顯減少，說(shuō)明該復(fù)合物的形成依賴(lài)于Src的活化?同時(shí)，

PP60c

_src或α？υ？β5整合素基因敲除小鼠，在炎癥介質(zhì)刺激下可明顯降低VEGF，TGF_β和凝

血酶引

起的血管通透性的增高，而敲除β3整合素基因后，可引起其通透性增加?上述結(jié)果表明，

α？υ？β5整合素在膿毒癥時(shí)能負(fù)性調(diào)節(jié)血管屏障功能，引起血管通透性增加，大量炎癥

介質(zhì)進(jìn)入組織，造成組織器官的損傷?

3.6 α？υ？β6整合素的調(diào)節(jié)作用：

α？υ？β6作為αν整合素家族一員（α？υ？β1，α？υ？β3，α？υ？β5，α？υ

？β6和α？υ？β8）

主要表達(dá)于肺，腎和皮膚組織等處?在炎癥發(fā)生時(shí)，α？υ？β6整合素表達(dá)上調(diào)?而抑制

α？υ？β

6整合素表達(dá)后，能減少LPS引起的ALI，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞上TGF_

β的激活實(shí)現(xiàn)的?TGF_β能增加血管內(nèi)皮通透性，降低肺泡II型細(xì)胞上ENaC表達(dá)，從而引起

肺水腫的發(fā)生?在LPS引起的ALI小鼠模型中，功能性抑制TGF_β與其相關(guān)性受體rsTGF_ΒrI

I_Fc結(jié)合后，對(duì)肺微血管內(nèi)皮屏障的保護(hù)效應(yīng)與單獨(dú)敲除α？υ？β6基因小鼠產(chǎn)生的保護(hù)

作用

一致[17]?此外，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，注射LPS后，IL_1β表達(dá)明顯增加，IL_1β通過(guò)R

hoA_α？υ？β

5/6途徑激活TGF_β，引起肺微血管內(nèi)皮通透性增加[18]?而應(yīng)用α？υ？β5/α

？υ？β6封閉

性抗體預(yù)處理后能明顯降低LPS引起肺微血管通透性的增加[19，20]?故α？υ？

β6整合素在膿

毒癥時(shí)通過(guò)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞上TGF_β來(lái)增加血管屏障通透性，引起炎癥介質(zhì)釋出及細(xì)胞因

子風(fēng)暴發(fā)生，加重對(duì)組織器官的損害?

綜上所述，血管內(nèi)皮細(xì)胞存在多個(gè)整合素家族成員，各種整合素通過(guò)不同信號(hào)途徑共同調(diào)節(jié)

血管屏障功能，有望成為膿毒癥的新的防治靶點(diǎn)?研究已證實(shí)，影響血管屏障功能的因素很

多，反應(yīng)機(jī)制也很多，如MAPK信號(hào)通路，RhoA/ROCK信號(hào)通路等，多種因素間相互影響，互

為因果?整合素究竟如何與其他信號(hào)通路相互作用共同參與調(diào)節(jié)血管屏障功能的具體機(jī)制仍

需進(jìn)一步研究?

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