王倩倩+李莉+嚴靜
[關鍵詞] 整合素;膿毒癥;血管屏障;炎癥
中圖分類號:R54
文獻標識碼:A 文章編號:1009_816X
(2014)01_0051_04
doi:10.3969/j.issn.1009_816x.2014.01.20
膿毒癥(Sepsis)是感染引起的全身炎癥反應的綜合征,可引起多器官功能障礙,是重癥患者
主
要死亡原因之一?其發(fā)病機制十分復雜,其中血管屏障功能下降,大量炎癥介質進入周圍組
織,導致的炎癥瀑布反應是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的主要病理生理機制?膿毒癥引起血管內皮
屏障通透性增加的最主要病因是G_菌釋放的內毒素(LPS)?近年研究發(fā)現(xiàn),整合素不僅是
一類重要的細胞粘附分子,同時也是細胞信號轉導的受體分子,形成“細胞外基質-整合素
-細胞骨架”這一整體,在血管屏障功能維持中發(fā)揮重要作用?不同整合素家族成員通過介
導血管內皮細胞內外雙向信息傳遞,調整細胞骨架結構,調節(jié)蛋白的磷酸化水平和基因表達
,從而調節(jié)膿毒癥時的血管屏障功能?但是,不同整合素家族成員的作用并不盡相同?本文
就整合素家族對膿毒癥時血管屏障功能的調節(jié)作用及其機制的研究進展作一綜述?
1 整合素家族的結構
整合素是位于細胞表面的一大類跨膜受體蛋白,由α,β兩種亞基通過非共價鍵組成的異
二聚體?目前已發(fā)現(xiàn)有由17種不同的α亞基和8種不同的β亞基組成的24種有功能的整合素
存在?整合素通過自身α和β亞基的構象改變而活化,激活的整合素在細胞膜上簇集并與細
胞骨架及信號轉導復合物相連接,最終招募大的整合素分子,細胞骨架蛋白和細胞信號蛋白
聚集在局部細胞膜,進而實現(xiàn)對血管屏障的調控?整合素廣泛存在于各種細胞表面,尤其在
血管內皮細胞上表達豐富?
2 整合素家族的生物學特性
整合素作為細胞外基質的主要受體,與其他類型的受體不同,整合素本身不具有激酶活性,
其對細胞生物學行為的調節(jié)作用是通過粘著斑的形成來實現(xiàn)的?粘著斑是由聚集的整合素與
細胞骨架蛋白結合構成的信號傳遞復合物,該處有多種細胞骨架蛋白,如樁蛋白(paxillin)
等?研究發(fā)現(xiàn),粘著斑的聚集和激活在調節(jié)炎癥介質引起血管屏障功能的改變上起著非常重
要的作用,其中粘著斑激酶(FAK)的作用尤為明顯?炎癥狀態(tài)下,多種信號途徑如Rho/Rho
激酶通路等通過與FAK,paxillin的磷酸化作用直接參與血管屏障功能的調節(jié)?另外,粘著
斑中包含有多種生長因子受體,整合素通過與生長因子受體之間的交互作用調控許多細胞生
物學過程,包括調節(jié)血管屏障功能及腫瘤生長等?既往研究發(fā)現(xiàn),LPS對血管屏障的破壞作
用主要是通過破壞細胞間粘附連接(AJ)引起的,而VE_Cadherin是AJ結構的主要蛋白?VE_
Cadherin的細胞質端與細胞內的A,B,C_連環(huán)蛋白(catenin)等相接,它們又通過結合素與
肌動蛋白(actin)相連?內皮細胞中的actin有兩種存在形式,即單體的G_actin和纖維多
聚體的F_actin?膿毒癥時,VE_Cadherin的嗜同種結合被打亂?內吞,F(xiàn)_actin重構形成應
力纖維,導致細胞間裂隙形成,內皮屏障通透性增加,引起大量炎癥介質進入組織,形成炎
癥瀑布反應,最終導致組織器官的損害?因此,整合素與配體結合后,發(fā)生簇集,形成多聚
體并與胞內信號分子聯(lián)系,包括TGF_β,Rho GTP酶家族等,介導信號傳導,通過調控內皮
細胞骨架蛋白的變化,從而在膿毒癥時的血管屏障功能的調節(jié)中發(fā)揮作用?
3 整合素對膿毒癥時血管屏障功能的調節(jié)機制
3.1 α?υ?β1整合素的調節(jié)作用:研究證實,炎癥狀態(tài)下,α?υ?β1整合素表達減
少可以導致內皮細胞與細胞外基質及內皮細
胞之間的連接喪失,局部粘著結構破壞,F(xiàn)AK等激酶活性降低,細胞骨架蛋白結構發(fā)生改變
,細胞生長?增殖信號傳導通路被打斷,凋亡信號傳導通路活化,最終導致內皮細胞皺縮?
孤立及凋亡,從而加重血管內皮屏障的破壞,引起通透性增強?Kagami等研究發(fā)現(xiàn),腎小球
細胞表達的α?υ?β1整合素調節(jié)細胞與基質之間的粘附,調控腎小球細胞遷移?增殖與
凋亡
等[1],加強腎小球毛細血管的屏障功能?Shuichi等[2]發(fā)現(xiàn),α?υ?
β1整
合素通過α?υ?β1_MAPK信號通路調節(jié)多磷酸鹽表達來增加小腸屏障功能的穩(wěn)定性,減少
炎癥
介質透過血管屏障進入腸組織,降低炎癥引起的腸損傷[3]?α?υ?β1整合素不
僅能維持腎臟?小腸等處組織血管
屏障的穩(wěn)定,其對肺血管內皮屏障亦有保護作用?Jacobson等的研究表明,肺微血管內皮細
胞表達的α?υ?β1整合素可能通過垂直粘附的連接方式調節(jié)血管內皮通透性?進一步研
究發(fā)
現(xiàn),LPS所致的炎癥反應可使α?υ?β1整合素表達減少,而使肺微血管內皮細胞通透性明
顯增
加,導致IL_1等大量炎癥介質進入肺組織,引起急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的發(fā)生,說明
α?υ?β1整合素可能在膿毒癥引起的ARDS的發(fā)生中發(fā)揮保護作用?另外研究還發(fā)現(xiàn),注endprint
射LPS
后出現(xiàn)血腦屏障破壞?腦水腫,腦組織α?υ?β1整合素表達下降,且下降程度與血腦屏
障破
壞?腦水腫程度呈正相關?表明α?υ?β1整合素參與膿毒癥時腦血管屏障功能的調節(jié)?E
Bri
tta[4]等人進一步研究發(fā)現(xiàn),使用封閉性抗體抑制α?υ?β1整合素后,大腦微
血管內皮細胞
與膠原蛋白IV之間的AJ被破壞,引起緊密連接蛋白cloudin5丟失,破壞血腦屏障功能的完整
性[5]?以上研究結果表明,α?υ?β1整合素通過介導內皮細胞與細胞外基質之
間的AJ,加強內皮細胞間的緊密連接(TJ),增強血管屏障功能?
3.2 β2整合素的調節(jié)作用:
β2整合素主要與中性粒細胞(PMN)發(fā)生交聯(lián)作用,LPS刺激后引起內皮細胞表面粘附分子I
CAM_1和ICAM_2受體表達增多,β2整合素與ICAM_1和ICAM_2受體結合,使PMN能穩(wěn)定的粘附
于內皮細胞上,從而促進炎癥狀態(tài)下PMN從血管移入組織中,加重對組織的損傷?近期研究
發(fā)現(xiàn),中性粒細胞抑制因子(NIF)作為β2整合素拮抗劑,能阻止PMN與肺毛細血管內皮細
胞的粘附,穩(wěn)定肺泡毛細血管屏障功能,減少炎癥介質對肺組織的損害?Narinder等研究還
發(fā)現(xiàn),炎癥狀態(tài)下,β2整合素與PMN錨定后粘附于單層內皮細胞上,通過增加胞漿內Ca
2+水
平和引起actin重排,導致單層內皮細胞通透性增加?因此,β2整合素負性調節(jié)血管屏障功
能,通過促進PMN與血管內皮粘附,引起大量炎癥介質從血管釋放入組織,導致炎癥瀑布的
發(fā)生,加重對組織器官的損傷?
3.3 α?υ?β3整合素的調節(jié)作用:
α?υ?β3整合素主要表達于人類及嚙齒類動物的內皮細胞,腎小球系膜細胞及足細胞?
內皮
細胞α?υ?β3整合素細胞質主要與血管生長因子受體2(VEGFR2)形成分子復合物參與VE
GF介
導的生理反應?研究發(fā)現(xiàn),α?υ?β3基因敲除小鼠的肺血管內皮通透性升高的機制是通
過增
加肺血管內皮細胞表面VEGFR2的表達,從而增加VEGF的敏感性來實現(xiàn)的?Xiaoxia等[6
]證
實,α?υ?β3胞質尾區(qū)Y747磷酸化可明顯抑制VEGF信號通路引起的通透性增高?George
[7]等
研究發(fā)現(xiàn),在肺微血管內皮細胞中,LPS造模后,應用α?υ?β3封閉性抗體,可明顯增加
內皮
細胞通透性?而使用過表達的α?υ?β3腺病毒后,可降低LPS引起肺血管內皮通透性的增
加?
磷酸鞘氨醇(S1P)可降低LPS引起的急性肺損傷(ALI)所導致的血管滲漏,S1P增加血管屏
障功能是通過激活Rac1來實現(xiàn)的?近期研究發(fā)現(xiàn),整合素能調節(jié)Rac1及其他Rho GTP酶的活
性,且應用α?υ?β3拮抗劑能破壞S1P引起的內皮屏障功能的增強及actin的形成[7
]?因此A
LI時,α?υ?β3整合素可能通過影響下游S1P引起的Rac1的激活來調節(jié)內皮屏障通透性,
減少
炎癥介質從血管釋出,對肺組織起保護作用?另外,研究也證實α?υ?β3整合素可調節(jié)
腎小
球濾過屏障?Delma等[8]研究發(fā)現(xiàn),急性腎衰竭時,在腎小球超微結構中可見內
皮細胞腫脹
,腎小球基底膜破壞以及足細胞消失?使用siRNA使足細胞VEGF_A沉默后可通過降低VEGFR2
表達來減少α?υ?β3整合素的激活,導致腎小球濾過屏障損傷,引起蛋白尿與急性腎衰
竭?
體外實驗發(fā)現(xiàn),除足細胞表達的VEGF_A外,血管生成素樣蛋白3也可通過調節(jié)腎小球α?υ
?β3整合素途徑來維持腎小球濾過屏障的穩(wěn)定[9,10]?此外,在人臍靜脈內皮細
胞上應用α?υ?β
3整合素拮抗劑,可引起FAK(Y397和Y576/577),Src(Y418)及VE_cadherin(Y658和Y7
31)磷酸化[11],α?υ?β3整合素在細胞邊緣重新分配,導致細胞間VE_Cadher
in交互連接打
破,內皮通透性增加?Mingzhang Guo[12]等人研究還發(fā)現(xiàn),纖維蛋白原_r C與微
血管通透
性增高及蛋白滲漏有關,此作用機制是通過α?υ?β3整合素介導的RhoA依賴的信號途徑
實現(xiàn)
的?因此,α?υ?β3整合素可能通過Rho GTP酶家族調節(jié)血管屏障功能,減少炎癥介質對
組織器官的損害?
3.4 β4整合素的調節(jié)作用:Weiguo Chen等[13]發(fā)現(xiàn),β4整合素作為一種新發(fā)
現(xiàn)的血管炎癥應答因子,在LPS
引起的A
LI時能負性調節(jié)肺微血管內皮細胞上的MAPK信號途徑,減少炎癥介質IL_6,IL_8的表達,此
作用在保護膿毒癥引起的ALI中尤為重要?進一步將β4整合素基因沉默后,可使LPS造模前
后的肺微血管內皮細胞上ERK1/2,JNK,p38MAPK磷酸化明顯增加,同時IL_6,IL_8 mRNA表
達也增加,加重炎癥反應,血管通透性增加,進一步引起大量炎癥介質釋出,炎癥瀑布的發(fā)endprint
生,從而加重膿毒癥對肺組織的損害[14]?C Sun等[15]研究發(fā)現(xiàn),β4整
合素的血管屏障
保護作用是通過對SHP_2的調節(jié)實現(xiàn)的?另外有研究發(fā)現(xiàn),β4整合素還參與肝細胞生長因子
增強的血管屏障功能?因此,β4整合素具有血管屏障保護作用,能降低LPS所致的血管屏障
通透性的增高,減少炎癥瀑布反應的發(fā)生?
3.5 α?υ?β5整合素的調節(jié)作用:
體內研究發(fā)現(xiàn),α?υ?β5抗體可明顯減少膿毒癥大鼠血管滲漏及炎癥介質的釋出,降低
死亡
率?同時,α?υ?β5抗體在人臍靜脈內皮細胞和人肺微血管內皮細胞上可減少LPS引起的
內皮
細胞阻抗增加及細胞骨架應力纖維的形成,從而增強血管屏障功能?Su George等[7]
研究發(fā)現(xiàn),在
LPS引起的ALI模型中,α?υ?β5整合素可調節(jié)肺微血管內皮細胞的通透性?研究證實,
應
力纖維的形成是VEGF,轉化生長因子_β(TGF_β)和凝血酶破壞肺血管內皮屏障的重要因素,
而應用α?υ?β5整合素封閉性抗體后,可明顯減少應力纖維的形成,降低VEGF,TGF_β和
凝血
酶引起的肺血管屏障通透性的增高,故抑制α?υ?β5整合素活性后可通過調節(jié)下游多個
信號
途徑來改善肺微血管內皮屏障功能,從而減少炎癥介質從血管進入組織,降低對肺組織的損
害?膿毒癥時,VEGF通過激活Src導致血管內皮通透性增高[16]?VEGF對Src的激活
可引起F
AK酪氨酸磷酸化,并與α?υ?β5整合素耦合,形成FAK/α?υ?β5復合物,而在PP
60c_src缺陷小
鼠中發(fā)現(xiàn)FAK/α?υ?β5復合物明顯減少,說明該復合物的形成依賴于Src的活化?同時,
PP60c
_src或α?υ?β5整合素基因敲除小鼠,在炎癥介質刺激下可明顯降低VEGF,TGF_β和凝
血酶引
起的血管通透性的增高,而敲除β3整合素基因后,可引起其通透性增加?上述結果表明,
α?υ?β5整合素在膿毒癥時能負性調節(jié)血管屏障功能,引起血管通透性增加,大量炎癥
介質進入組織,造成組織器官的損傷?
3.6 α?υ?β6整合素的調節(jié)作用:
α?υ?β6作為αν整合素家族一員(α?υ?β1,α?υ?β3,α?υ?β5,α?υ
?β6和α?υ?β8)
主要表達于肺,腎和皮膚組織等處?在炎癥發(fā)生時,α?υ?β6整合素表達上調?而抑制
α?υ?β
6整合素表達后,能減少LPS引起的ALI,其作用機制是通過抑制肺微血管內皮細胞上TGF_
β的激活實現(xiàn)的?TGF_β能增加血管內皮通透性,降低肺泡II型細胞上ENaC表達,從而引起
肺水腫的發(fā)生?在LPS引起的ALI小鼠模型中,功能性抑制TGF_β與其相關性受體rsTGF_ΒrI
I_Fc結合后,對肺微血管內皮屏障的保護效應與單獨敲除α?υ?β6基因小鼠產(chǎn)生的保護
作用
一致[17]?此外,體內實驗發(fā)現(xiàn),注射LPS后,IL_1β表達明顯增加,IL_1β通過R
hoA_α?υ?β
5/6途徑激活TGF_β,引起肺微血管內皮通透性增加[18]?而應用α?υ?β5/α
?υ?β6封閉
性抗體預處理后能明顯降低LPS引起肺微血管通透性的增加[19,20]?故α?υ?
β6整合素在膿
毒癥時通過激活血管內皮細胞上TGF_β來增加血管屏障通透性,引起炎癥介質釋出及細胞因
子風暴發(fā)生,加重對組織器官的損害?
綜上所述,血管內皮細胞存在多個整合素家族成員,各種整合素通過不同信號途徑共同調節(jié)
血管屏障功能,有望成為膿毒癥的新的防治靶點?研究已證實,影響血管屏障功能的因素很
多,反應機制也很多,如MAPK信號通路,RhoA/ROCK信號通路等,多種因素間相互影響,互
為因果?整合素究竟如何與其他信號通路相互作用共同參與調節(jié)血管屏障功能的具體機制仍
需進一步研究?
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