王倩倩+李莉+嚴靜

[關鍵詞] 整合素；膿毒癥；血管屏障；炎癥

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A 文章編號：1009_816X

（2014）01_0051_04

doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.01.20

膿毒癥（Sepsis）是感染引起的全身炎癥反應的綜合征，可引起多器官功能障礙，是重癥患者

主

要死亡原因之一?其發(fā)病機制十分復雜，其中血管屏障功能下降，大量炎癥介質(zhì)進入周圍組

織，導致的炎癥瀑布反應是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的主要病理生理機制?膿毒癥引起血管內(nèi)皮

屏障通透性增加的最主要病因是G_菌釋放的內(nèi)毒素（LPS）?近年研究發(fā)現(xiàn)，整合素不僅是

一類重要的細胞粘附分子，同時也是細胞信號轉(zhuǎn)導的受體分子，形成“細胞外基質(zhì)-整合素

-細胞骨架”這一整體，在血管屏障功能維持中發(fā)揮重要作用?不同整合素家族成員通過介

導血管內(nèi)皮細胞內(nèi)外雙向信息傳遞，調(diào)整細胞骨架結構，調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化水平和基因表達

，從而調(diào)節(jié)膿毒癥時的血管屏障功能?但是，不同整合素家族成員的作用并不盡相同?本文

就整合素家族對膿毒癥時血管屏障功能的調(diào)節(jié)作用及其機制的研究進展作一綜述?

1 整合素家族的結構

整合素是位于細胞表面的一大類跨膜受體蛋白，由α，β兩種亞基通過非共價鍵組成的異

二聚體?目前已發(fā)現(xiàn)有由17種不同的α亞基和8種不同的β亞基組成的24種有功能的整合素

存在?整合素通過自身α和β亞基的構象改變而活化，激活的整合素在細胞膜上簇集并與細

胞骨架及信號轉(zhuǎn)導復合物相連接，最終招募大的整合素分子，細胞骨架蛋白和細胞信號蛋白

聚集在局部細胞膜，進而實現(xiàn)對血管屏障的調(diào)控?整合素廣泛存在于各種細胞表面，尤其在

血管內(nèi)皮細胞上表達豐富?

2 整合素家族的生物學特性

整合素作為細胞外基質(zhì)的主要受體，與其他類型的受體不同，整合素本身不具有激酶活性，

其對細胞生物學行為的調(diào)節(jié)作用是通過粘著斑的形成來實現(xiàn)的?粘著斑是由聚集的整合素與

細胞骨架蛋白結合構成的信號傳遞復合物，該處有多種細胞骨架蛋白，如樁蛋白（paxillin）

等?研究發(fā)現(xiàn)，粘著斑的聚集和激活在調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)引起血管屏障功能的改變上起著非常重

要的作用，其中粘著斑激酶（FAK）的作用尤為明顯?炎癥狀態(tài)下，多種信號途徑如Rho/Rho

激酶通路等通過與FAK，paxillin的磷酸化作用直接參與血管屏障功能的調(diào)節(jié)?另外，粘著

斑中包含有多種生長因子受體，整合素通過與生長因子受體之間的交互作用調(diào)控許多細胞生

物學過程，包括調(diào)節(jié)血管屏障功能及腫瘤生長等?既往研究發(fā)現(xiàn)，LPS對血管屏障的破壞作

用主要是通過破壞細胞間粘附連接（AJ）引起的，而VE_Cadherin是AJ結構的主要蛋白?VE_

Cadherin的細胞質(zhì)端與細胞內(nèi)的A，B，C_連環(huán)蛋白（catenin）等相接，它們又通過結合素與

肌動蛋白（actin）相連?內(nèi)皮細胞中的actin有兩種存在形式，即單體的G_actin和纖維多

聚體的F_actin?膿毒癥時，VE_Cadherin的嗜同種結合被打亂?內(nèi)吞，F(xiàn)_actin重構形成應

力纖維，導致細胞間裂隙形成，內(nèi)皮屏障通透性增加，引起大量炎癥介質(zhì)進入組織，形成炎

癥瀑布反應，最終導致組織器官的損害?因此，整合素與配體結合后，發(fā)生簇集，形成多聚

體并與胞內(nèi)信號分子聯(lián)系，包括TGF_β，Rho GTP酶家族等，介導信號傳導，通過調(diào)控內(nèi)皮

細胞骨架蛋白的變化，從而在膿毒癥時的血管屏障功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用?

3 整合素對膿毒癥時血管屏障功能的調(diào)節(jié)機制

3.1 α？υ？β1整合素的調(diào)節(jié)作用：研究證實，炎癥狀態(tài)下，α？υ？β1整合素表達減

少可以導致內(nèi)皮細胞與細胞外基質(zhì)及內(nèi)皮細

胞之間的連接喪失，局部粘著結構破壞，F(xiàn)AK等激酶活性降低，細胞骨架蛋白結構發(fā)生改變

，細胞生長?增殖信號傳導通路被打斷，凋亡信號傳導通路活化，最終導致內(nèi)皮細胞皺縮?

孤立及凋亡，從而加重血管內(nèi)皮屏障的破壞，引起通透性增強?Kagami等研究發(fā)現(xiàn)，腎小球

細胞表達的α？υ？β1整合素調(diào)節(jié)細胞與基質(zhì)之間的粘附，調(diào)控腎小球細胞遷移?增殖與

凋亡

等[1]，加強腎小球毛細血管的屏障功能?Shuichi等[2]發(fā)現(xiàn)，α？υ？

β1整

合素通過α？υ？β1_MAPK信號通路調(diào)節(jié)多磷酸鹽表達來增加小腸屏障功能的穩(wěn)定性，減少

炎癥

介質(zhì)透過血管屏障進入腸組織，降低炎癥引起的腸損傷[3]?α？υ？β1整合素不

僅能維持腎臟?小腸等處組織血管

屏障的穩(wěn)定，其對肺血管內(nèi)皮屏障亦有保護作用?Jacobson等的研究表明，肺微血管內(nèi)皮細

胞表達的α？υ？β1整合素可能通過垂直粘附的連接方式調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮通透性?進一步研

究發(fā)

現(xiàn)，LPS所致的炎癥反應可使α？υ？β1整合素表達減少，而使肺微血管內(nèi)皮細胞通透性明

顯增

加，導致IL_1等大量炎癥介質(zhì)進入肺組織，引起急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的發(fā)生，說明

α？υ？β1整合素可能在膿毒癥引起的ARDS的發(fā)生中發(fā)揮保護作用?另外研究還發(fā)現(xiàn)，注endprint

射LPS

后出現(xiàn)血腦屏障破壞?腦水腫，腦組織α？υ？β1整合素表達下降，且下降程度與血腦屏

障破

壞?腦水腫程度呈正相關?表明α？υ？β1整合素參與膿毒癥時腦血管屏障功能的調(diào)節(jié)?E

Bri

tta[4]等人進一步研究發(fā)現(xiàn)，使用封閉性抗體抑制α？υ？β1整合素后，大腦微

血管內(nèi)皮細胞

與膠原蛋白IV之間的AJ被破壞，引起緊密連接蛋白cloudin5丟失，破壞血腦屏障功能的完整

性[5]?以上研究結果表明，α？υ？β1整合素通過介導內(nèi)皮細胞與細胞外基質(zhì)之

間的AJ，加強內(nèi)皮細胞間的緊密連接（TJ），增強血管屏障功能?

3.2 β2整合素的調(diào)節(jié)作用：

β2整合素主要與中性粒細胞（PMN）發(fā)生交聯(lián)作用，LPS刺激后引起內(nèi)皮細胞表面粘附分子I

CAM_1和ICAM_2受體表達增多，β2整合素與ICAM_1和ICAM_2受體結合，使PMN能穩(wěn)定的粘附

于內(nèi)皮細胞上，從而促進炎癥狀態(tài)下PMN從血管移入組織中，加重對組織的損傷?近期研究

發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞抑制因子（NIF）作為β2整合素拮抗劑，能阻止PMN與肺毛細血管內(nèi)皮細

胞的粘附，穩(wěn)定肺泡毛細血管屏障功能，減少炎癥介質(zhì)對肺組織的損害?Narinder等研究還

發(fā)現(xiàn)，炎癥狀態(tài)下，β2整合素與PMN錨定后粘附于單層內(nèi)皮細胞上，通過增加胞漿內(nèi)Ca

2+水

平和引起actin重排，導致單層內(nèi)皮細胞通透性增加?因此，β2整合素負性調(diào)節(jié)血管屏障功

能，通過促進PMN與血管內(nèi)皮粘附，引起大量炎癥介質(zhì)從血管釋放入組織，導致炎癥瀑布的

發(fā)生，加重對組織器官的損傷?

3.3 α？υ？β3整合素的調(diào)節(jié)作用：

α？υ？β3整合素主要表達于人類及嚙齒類動物的內(nèi)皮細胞，腎小球系膜細胞及足細胞?

內(nèi)皮

細胞α？υ？β3整合素細胞質(zhì)主要與血管生長因子受體2（VEGFR2）形成分子復合物參與VE

GF介

導的生理反應?研究發(fā)現(xiàn)，α？υ？β3基因敲除小鼠的肺血管內(nèi)皮通透性升高的機制是通

過增

加肺血管內(nèi)皮細胞表面VEGFR2的表達，從而增加VEGF的敏感性來實現(xiàn)的?Xiaoxia等[6

]證

實，α？υ？β3胞質(zhì)尾區(qū)Y747磷酸化可明顯抑制VEGF信號通路引起的通透性增高?George

[7]等

研究發(fā)現(xiàn)，在肺微血管內(nèi)皮細胞中，LPS造模后，應用α？υ？β3封閉性抗體，可明顯增加

內(nèi)皮

細胞通透性?而使用過表達的α？υ？β3腺病毒后，可降低LPS引起肺血管內(nèi)皮通透性的增

加?

磷酸鞘氨醇（S1P）可降低LPS引起的急性肺損傷（ALI）所導致的血管滲漏，S1P增加血管屏

障功能是通過激活Rac1來實現(xiàn)的?近期研究發(fā)現(xiàn)，整合素能調(diào)節(jié)Rac1及其他Rho GTP酶的活

性，且應用α？υ？β3拮抗劑能破壞S1P引起的內(nèi)皮屏障功能的增強及actin的形成[7

]?因此A

LI時，α？υ？β3整合素可能通過影響下游S1P引起的Rac1的激活來調(diào)節(jié)內(nèi)皮屏障通透性，

減少

炎癥介質(zhì)從血管釋出，對肺組織起保護作用?另外，研究也證實α？υ？β3整合素可調(diào)節(jié)

腎小

球濾過屏障?Delma等[8]研究發(fā)現(xiàn)，急性腎衰竭時，在腎小球超微結構中可見內(nèi)

皮細胞腫脹

，腎小球基底膜破壞以及足細胞消失?使用siRNA使足細胞VEGF_A沉默后可通過降低VEGFR2

表達來減少α？υ？β3整合素的激活，導致腎小球濾過屏障損傷，引起蛋白尿與急性腎衰

竭?

體外實驗發(fā)現(xiàn)，除足細胞表達的VEGF_A外，血管生成素樣蛋白3也可通過調(diào)節(jié)腎小球α？υ

？β3整合素途徑來維持腎小球濾過屏障的穩(wěn)定[9，10]?此外，在人臍靜脈內(nèi)皮細

胞上應用α？υ？β

3整合素拮抗劑，可引起FAK（Y397和Y576/577），Src（Y418）及VE_cadherin（Y658和Y7

31）磷酸化[11]，α？υ？β3整合素在細胞邊緣重新分配，導致細胞間VE_Cadher

in交互連接打

破，內(nèi)皮通透性增加?Mingzhang Guo[12]等人研究還發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原_r C與微

血管通透

性增高及蛋白滲漏有關，此作用機制是通過α？υ？β3整合素介導的RhoA依賴的信號途徑

實現(xiàn)

的?因此，α？υ？β3整合素可能通過Rho GTP酶家族調(diào)節(jié)血管屏障功能，減少炎癥介質(zhì)對

組織器官的損害?

3.4 β4整合素的調(diào)節(jié)作用：Weiguo Chen等[13]發(fā)現(xiàn)，β4整合素作為一種新發(fā)

現(xiàn)的血管炎癥應答因子，在LPS

引起的A

LI時能負性調(diào)節(jié)肺微血管內(nèi)皮細胞上的MAPK信號途徑，減少炎癥介質(zhì)IL_6，IL_8的表達，此

作用在保護膿毒癥引起的ALI中尤為重要?進一步將β4整合素基因沉默后，可使LPS造模前

后的肺微血管內(nèi)皮細胞上ERK1/2，JNK，p38MAPK磷酸化明顯增加，同時IL_6，IL_8 mRNA表

達也增加，加重炎癥反應，血管通透性增加，進一步引起大量炎癥介質(zhì)釋出，炎癥瀑布的發(fā)endprint

生，從而加重膿毒癥對肺組織的損害[14]?C Sun等[15]研究發(fā)現(xiàn)，β4整

合素的血管屏障

保護作用是通過對SHP_2的調(diào)節(jié)實現(xiàn)的?另外有研究發(fā)現(xiàn)，β4整合素還參與肝細胞生長因子

增強的血管屏障功能?因此，β4整合素具有血管屏障保護作用，能降低LPS所致的血管屏障

通透性的增高，減少炎癥瀑布反應的發(fā)生?

3.5 α？υ？β5整合素的調(diào)節(jié)作用：

體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，α？υ？β5抗體可明顯減少膿毒癥大鼠血管滲漏及炎癥介質(zhì)的釋出，降低

死亡

率?同時，α？υ？β5抗體在人臍靜脈內(nèi)皮細胞和人肺微血管內(nèi)皮細胞上可減少LPS引起的

內(nèi)皮

細胞阻抗增加及細胞骨架應力纖維的形成，從而增強血管屏障功能?Su George等[7]

研究發(fā)現(xiàn)，在

LPS引起的ALI模型中，α？υ？β5整合素可調(diào)節(jié)肺微血管內(nèi)皮細胞的通透性?研究證實，

應

力纖維的形成是VEGF，轉(zhuǎn)化生長因子_β（TGF_β）和凝血酶破壞肺血管內(nèi)皮屏障的重要因素，

而應用α？υ？β5整合素封閉性抗體后，可明顯減少應力纖維的形成，降低VEGF，TGF_β和

凝血

酶引起的肺血管屏障通透性的增高，故抑制α？υ？β5整合素活性后可通過調(diào)節(jié)下游多個

信號

途徑來改善肺微血管內(nèi)皮屏障功能，從而減少炎癥介質(zhì)從血管進入組織，降低對肺組織的損

害?膿毒癥時，VEGF通過激活Src導致血管內(nèi)皮通透性增高[16]?VEGF對Src的激活

可引起F

AK酪氨酸磷酸化，并與α？υ？β5整合素耦合，形成FAK/α？υ？β5復合物，而在PP

60c_src缺陷小

鼠中發(fā)現(xiàn)FAK/α？υ？β5復合物明顯減少，說明該復合物的形成依賴于Src的活化?同時，

PP60c

_src或α？υ？β5整合素基因敲除小鼠，在炎癥介質(zhì)刺激下可明顯降低VEGF，TGF_β和凝

血酶引

起的血管通透性的增高，而敲除β3整合素基因后，可引起其通透性增加?上述結果表明，

α？υ？β5整合素在膿毒癥時能負性調(diào)節(jié)血管屏障功能，引起血管通透性增加，大量炎癥

介質(zhì)進入組織，造成組織器官的損傷?

3.6 α？υ？β6整合素的調(diào)節(jié)作用：

α？υ？β6作為αν整合素家族一員（α？υ？β1，α？υ？β3，α？υ？β5，α？υ

？β6和α？υ？β8）

主要表達于肺，腎和皮膚組織等處?在炎癥發(fā)生時，α？υ？β6整合素表達上調(diào)?而抑制

α？υ？β

6整合素表達后，能減少LPS引起的ALI，其作用機制是通過抑制肺微血管內(nèi)皮細胞上TGF_

β的激活實現(xiàn)的?TGF_β能增加血管內(nèi)皮通透性，降低肺泡II型細胞上ENaC表達，從而引起

肺水腫的發(fā)生?在LPS引起的ALI小鼠模型中，功能性抑制TGF_β與其相關性受體rsTGF_ΒrI

I_Fc結合后，對肺微血管內(nèi)皮屏障的保護效應與單獨敲除α？υ？β6基因小鼠產(chǎn)生的保護

作用

一致[17]?此外，體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，注射LPS后，IL_1β表達明顯增加，IL_1β通過R

hoA_α？υ？β

5/6途徑激活TGF_β，引起肺微血管內(nèi)皮通透性增加[18]?而應用α？υ？β5/α

？υ？β6封閉

性抗體預處理后能明顯降低LPS引起肺微血管通透性的增加[19，20]?故α？υ？

β6整合素在膿

毒癥時通過激活血管內(nèi)皮細胞上TGF_β來增加血管屏障通透性，引起炎癥介質(zhì)釋出及細胞因

子風暴發(fā)生，加重對組織器官的損害?

綜上所述，血管內(nèi)皮細胞存在多個整合素家族成員，各種整合素通過不同信號途徑共同調(diào)節(jié)

血管屏障功能，有望成為膿毒癥的新的防治靶點?研究已證實，影響血管屏障功能的因素很

多，反應機制也很多，如MAPK信號通路，RhoA/ROCK信號通路等，多種因素間相互影響，互

為因果?整合素究竟如何與其他信號通路相互作用共同參與調(diào)節(jié)血管屏障功能的具體機制仍

需進一步研究?

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