劉洪峰 賀冠強(qiáng) 郭敏 陳海林 孫國(guó)鋒 李書(shū)芹 王菊美 申克明 劉宏 王曉敏 張叢叢

·病例報(bào)告·

R-CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤導(dǎo)致的乙肝病毒再激活2例

劉洪峰 賀冠強(qiáng) 郭敏 陳海林 孫國(guó)鋒 李書(shū)芹 王菊美 申克明 劉宏 王曉敏 張叢叢

非霍奇金淋巴瘤；R-CHOP方案；乙肝病毒激活

患者1：男，71歲，主訴：發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大1個(gè)月入院。現(xiàn)病史：1月前患者無(wú)意間發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，無(wú)明顯觸痛，局部皮膚無(wú)紅腫，呈進(jìn)行性增大，以淋巴結(jié)腫大待查收入我科?；颊呋颊咦曰疾?lái)，無(wú)發(fā)熱，盜汗等癥狀，精神、體力、食欲睡眠可，二便如常，體重?zé)o明顯變化。既往史：HBsAg(+)病史20年，未曾治療。否認(rèn)高血壓、糖尿病、結(jié)核等其他疾病病史。個(gè)人史：生于邯鄲市，久居于邯鄲，無(wú)疫區(qū)居住史和疫水接觸史，無(wú)毒物射線接觸史。無(wú)吸煙飲酒嗜好。 家族史：否認(rèn)兩系三代家族遺傳性疾病病史。 體格檢查:頸部、腋窩、腹股溝均可觸及花生米大小淋巴結(jié)，質(zhì)中活動(dòng)，無(wú)壓痛，其他無(wú)明顯陽(yáng)性體征。入院予患者取左頸部淋巴結(jié)活檢，病理及免疫組化結(jié)果證實(shí)為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，CD20(++),查肝功能檢查未見(jiàn)明顯異常，乙肝DNA拷貝數(shù)<500拷貝/ml，患者完善相關(guān)檢查，無(wú)化療禁忌，予患者利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 即R-CHOP方案化療。(利妥昔單抗375 mg/m2，入院當(dāng)天，環(huán)磷酞胺750 mg/m2，第1天，阿霉素50 mg/m2，第1天，長(zhǎng)春新堿2 mg，第1天，潑尼松60 mg/m，第1～5天)，化療后每周復(fù)查肝功能及血常規(guī)，開(kāi)始化療后第27天患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，予患者復(fù)查乙肝DNA拷貝數(shù)1.06×104拷貝/ml，給予異甘草酸鎂100 mg/d、多烯磷酯酰膽堿228 mg/d保肝治療及拉米夫定100 mg/d，抗病毒治療?；颊咿D(zhuǎn)氨酶水平逐漸降至正常水平，乙肝DNA拷貝數(shù)未在明顯升高。

患者2：男，56歲，主訴：發(fā)熱1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大1周入院?，F(xiàn)病史：1月前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，無(wú)明顯畏寒、寒戰(zhàn)、咳嗽、咳痰等癥狀，在當(dāng)?shù)亻T(mén)診輸液治療后體溫稍有控制，1周前患者自己發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，繼續(xù)輸液治療，無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步治療收入我科。患者患者自患病來(lái)，精神可、食欲睡眠可，二便如常，體力有所下降，體重?zé)o明顯變化。既往史：HBsAg(+)病史16年，未曾治療。否認(rèn)高血壓、糖尿病、結(jié)核等其他疾病病史。個(gè)人史：生于邯鄲市，久居于邯鄲，無(wú)疫區(qū)居住史和疫水接觸史，無(wú)毒物射線接觸史。無(wú)吸煙飲酒嗜好。 家族史：否認(rèn)兩系三代家族遺傳性疾病病史。 體格檢查:急性病容，頸部、腋窩、腹股溝均可觸及花生米大小淋巴結(jié)，質(zhì)中活動(dòng)，無(wú)壓痛，其他無(wú)明顯陽(yáng)性體征。入院予患者取右頸部淋巴結(jié)活檢，病理及免疫組化結(jié)果證實(shí)為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，CD20(+++),查肝功能檢查未見(jiàn)明顯異常，乙肝DNA拷貝數(shù)<500拷貝/ml，患者完善相關(guān)檢查，無(wú)化療禁忌，予患者利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 即R-CHOP方案化療。(利妥昔單抗375 mg/m2，第0天 ，環(huán)磷酞胺750 mg/m2，第1天，阿霉素50 mg/m2，第1天，長(zhǎng)春新堿2 mg，第1天，潑尼松60 mg/m，第1～5天)，化療后每周復(fù)查肝功能及血常規(guī)，開(kāi)始化療后第40天患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，予患者復(fù)查乙肝DNA拷貝數(shù)1.35×104拷貝/ml，給予異甘草酸鎂100 mg/d、多烯磷酯酰膽堿228 mg/d保肝治療及拉米夫定100 mg/d，抗病毒治療。肝功能進(jìn)行性惡化，HBV-DNA水平進(jìn)行性升高，患者轉(zhuǎn)解放軍302醫(yī)院治療，予保肝、補(bǔ)充支鏈氨基酸等治療，病情持續(xù)進(jìn)展， 出現(xiàn)肝昏迷，凝血功能異常，轉(zhuǎn)院治療1周后患者死亡。

討論我國(guó)乙肝病毒(HBV)感染率為8%～20%[1，2]。多項(xiàng)研究表明，惡性淋巴瘤患者的HBV攜帶率高于一般人群[1-4]。夏國(guó)豪等[3]報(bào)道淋巴瘤患者HBV感染率達(dá) 77%，中國(guó)廣東省的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞淋巴瘤患者的HBV攜帶率高達(dá)30.2%,遠(yuǎn)高于普通人群。

利妥昔單抗目前已成為治療B細(xì)胞淋巴瘤不可或缺的藥物，尤其在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)，患者在CHOP方案化療基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗(R-CHOP方案)，可以明顯提高患者的治療有效率，并延長(zhǎng)患者的生存期。因此，目前R-CHOP方案已作為治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”[5-7]。隨著越來(lái)越廣泛的用于患者的治療，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗聯(lián)合化療能夠激活乙肝病毒[8，9]，使得部分患者在淋巴瘤得到控制的同時(shí)，而出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損害，嚴(yán)重者可危及患者生命本文將我科收治的2例有乙肝病史患者在應(yīng)用利妥昔單抗后出現(xiàn)肝功能異常的病例報(bào)告如下，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行討論。

本組2例患者均有乙肝病史，治療前肝功能正常，治療后出現(xiàn)肝功能異常，病毒拷貝數(shù)增加。隨著有效的細(xì)胞毒性化療的廣泛應(yīng)用，尤其是針對(duì)CD20B細(xì)胞的單克隆抗體應(yīng)用，HBV再激活的臨床問(wèn)題正日趨引起人們的重視，CD20表達(dá)于所有的前B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞，成熟B細(xì)胞的減少使B細(xì)胞終末分化成漿細(xì)胞也減少，繼而抗體產(chǎn)生下降。Dai 等[10]報(bào)道HBV陽(yáng)性NHL患者采用R-CHOP方案，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顯示：當(dāng)HBV-DNA開(kāi)始升高時(shí)，CD20淋巴細(xì)胞全部耗竭。此階段免疫功能受到抑制，容易出現(xiàn)肝炎病毒的激活，此期病毒大量復(fù)制，造成肝細(xì)胞廣泛感染，但由于機(jī)體免疫力地下，不會(huì)對(duì)受感染的肝細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，故此階段肝功能檢查可能正常，隨著機(jī)體免疫力的恢復(fù)，對(duì)感染了肝炎病毒的肝細(xì)胞的免疫損傷啟動(dòng)，造城肝細(xì)胞的破壞，細(xì)胞內(nèi)酶釋放入血，而出現(xiàn)病毒性肝炎的臨床癥狀和肝功能異常。

一旦患者出現(xiàn)肝功能受損，肝炎病毒拷貝數(shù)增高，則應(yīng)立即開(kāi)始治療，本組2例，出現(xiàn)癥狀后均接受保肝、抗病毒等積極治療，1例病情得到控制，逐漸恢復(fù)正常，另1例病情持續(xù)進(jìn)展而死亡。故我們認(rèn)為拉米夫定治療在部分患者是有效的，He等[11]對(duì)29例應(yīng)用利妥昔單聯(lián)合化療的患者，在化療開(kāi)始前就預(yù)防性使用拉米夫定，結(jié)果僅有1例患者(3.4%)在化療結(jié)束停用拉米夫定后5個(gè)月時(shí)發(fā)生HBV激活。一項(xiàng)針對(duì)HBsAg陽(yáng)性患者的薈萃分析結(jié)果顯示，預(yù)防性使用拉米夫定可以減少79%的HBV激活風(fēng)險(xiǎn)和32%的因HBV激活而導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]。

總之，HBsAg陽(yáng)性B細(xì)胞淋巴瘤患者在接受含利妥昔單抗的化療方案時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療。對(duì)于以往感染過(guò)乙肝病毒，但目前HBsAg陰性患者而言，應(yīng)用免疫化療后發(fā)生乙肝病毒激活的總體可能性相對(duì)較低。因此，對(duì)于這類患者在接受含利妥昔單抗的化療方案時(shí)是否需要進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，尚有待開(kāi)展前瞻性的臨床試驗(yàn)作進(jìn)一步的驗(yàn)證。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.12.077

056001 河北省邯鄲市中心醫(yī)院血液腫瘤科

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2014-01-29)