張植蘭，朱才義

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？谑腥嗣襻t(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，海南海口 570000）

·綜述·

微波消融在肝癌治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

張植蘭，朱才義

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？谑腥嗣襻t(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，海南?？?570000）

微波消融屬于熱消融的一種，熱消融中的射頻消融在臨床應(yīng)用已很廣泛。近年來，微波消融(Microwave ablation，MWA)因其熱效率高、熱場(chǎng)分布均勻、升溫穩(wěn)定、療效可靠、可使腫瘤原位完全滅活并最低限度損傷肝組織等優(yōu)勢(shì)而越來越受到臨床的重視，并逐步得到推廣應(yīng)用，成為肝癌綜合治療的一種重要手段。本文著重從微波消融的原理、在肝癌治療中的適應(yīng)證、對(duì)肝癌的療效、及與其他技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用等方面進(jìn)行闡述。

肝癌；微波消融；機(jī)體免疫；射頻消融

肝癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，也是消化系統(tǒng)中發(fā)生率最高的腫瘤，目前首選的治療方案為手術(shù)切除，但肝癌常起病隱匿。大多數(shù)患者確診時(shí)病情已屬中晚期；此外肝癌常為多中心發(fā)病，易侵犯肝內(nèi)血管，播散迅速，且往往合并有嚴(yán)重肝硬化，故臨床上多數(shù)患者就醫(yī)時(shí)已失去手術(shù)治療的時(shí)機(jī)[1]，能進(jìn)行手術(shù)的患者僅占10%～15%[2-3]；所以尋求一種安全有效的手段來治療失去手術(shù)指征的肝癌患者顯得尤為重要。1994年日本學(xué)者Seki等[4]首次報(bào)道了應(yīng)用微波凝固療法治療18例肝癌患者，結(jié)果顯示，17例患者無局部復(fù)發(fā)，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，由此開啟了微波消融治療的臨床應(yīng)用先河。近年來，微波消融以其熱效率高、熱場(chǎng)分布均勻、升溫穩(wěn)定、療效可靠、可使腫瘤原位完全滅活并最低限度損傷肝組織等優(yōu)勢(shì)而在臨床中得到了普遍推廣[5]，已成為當(dāng)前肝癌治療的重要手段之一[6]。本文著重從微波消融的原理、對(duì)肝癌的療效及與其他技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用等方面進(jìn)行闡述。

1 微波消融的原理

微波消融治療肝癌的作用原理基于微波的熱效應(yīng)及肝腫瘤組織對(duì)熱量的敏感反應(yīng)[7]。將微波輻射電極經(jīng)皮或其他途徑插入肝腫瘤內(nèi)，輻射微波，高頻交變的微波使肝組織內(nèi)的離子和極性分子高速旋轉(zhuǎn)、相互碰撞，在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生65℃～100℃的局部高溫；因肝腫瘤組織內(nèi)血管豐富，含水量高，對(duì)熱的調(diào)節(jié)能力差，所以當(dāng)溫度達(dá)到60℃～100℃時(shí)腫瘤組織可即刻產(chǎn)生蛋白質(zhì)凝固，細(xì)胞溶質(zhì)酶、線粒體酶的核酸形成凝固壞死從而使腫瘤組織凝固、變性、壞死，腫瘤血管發(fā)生透壁性壞死，達(dá)到部分損毀甚至原位滅活腫瘤的目的[8]。并且在消融過后的一段時(shí)間內(nèi)，由于腫瘤組織的內(nèi)部微血管損傷、缺血再灌注損傷、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、Chuffer細(xì)胞活化、細(xì)胞因子表達(dá)改變和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)等因素還可以引起腫瘤組織的進(jìn)一步壞死[9-11]。腫瘤的滅活與否取決于溫度的高低及其持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短，有研究表明，當(dāng)溫度在42℃～45℃時(shí)腫瘤組織對(duì)化學(xué)與放射治療的敏感性增高；50℃～55℃時(shí)持續(xù)4～6 min腫瘤組織即可出現(xiàn)凝固性壞死，60℃～100℃時(shí)則即刻凝固壞死；若＞100℃則會(huì)出現(xiàn)氣化或炭化[12]，因此有效控制好微波消融的溫度及持續(xù)時(shí)間能更好的滅活腫瘤并減少正常組織損傷或使正常組織不受損傷。

2 適應(yīng)證

微波消融治療肝癌主要適用于： ①單發(fā)腫瘤；②對(duì)于多發(fā)腫瘤，數(shù)目不超過3個(gè)為宜；③無血管、膽管癌栓或肝外轉(zhuǎn)移灶；④肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)，無腹水或少量腹水。值得指出的是，隨著微波消融技術(shù)研究的深入，早期認(rèn)為是手術(shù)禁忌證的，諸如“腫瘤距離肝門部肝總管、左右肝管或胃腸管的距離不足0.5 cm”，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，認(rèn)為是可以操作的[13]。

3 微波消融對(duì)肝癌的療效

3.1 對(duì)腫瘤的治療

3.1.1 小肝癌目前小肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)是由中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)肝臟外科學(xué)組2001年1月制訂的，即單發(fā)的微小肝癌直徑＜2 cm、單發(fā)的小肝癌2 cm＜直徑≤5 cm。唐東軍等[14]學(xué)者研究表明，對(duì)于直徑小于3 cm的小腫瘤，微波消融單次熱凝即可使腫瘤完全壞死。近年來，隨著微波消融技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床應(yīng)用也越來越廣泛，特別是治療小肝癌的療效，得到了國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者的一致肯定。吳孟超[15]、王力知等[16]學(xué)者認(rèn)為對(duì)于直徑小于5 cm的小肝癌微波消融療效確切，可完全滅活腫瘤組織，取得與手術(shù)切除相同的效果?？镢懙萚17]通過對(duì)2003年7月至2006年7月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科收治的單個(gè)結(jié)節(jié)直徑≤2 cm的33例微小肝癌患病者行超聲引導(dǎo)經(jīng)皮微波消融，發(fā)現(xiàn)腫瘤完全消融率達(dá)到93.9%，由此認(rèn)為微波消融對(duì)微小肝癌療效良好。Liang等[18]報(bào)道單純微波消融治療228例小肝癌，其1、3年生存率分別達(dá)到了92%和72%。Zhang等[19]最新研究發(fā)現(xiàn)，微波消融與射頻消融一樣對(duì)小肝癌具有良好的療效，術(shù)后死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率均較低。

3.1.2 大肝癌微波消融對(duì)于＞5 cm的大肝癌療效不及小肝癌明顯，主要原因可能是因?yàn)槲⒉ê茈y一次滅活整個(gè)腫瘤，對(duì)大肝癌雖可行多點(diǎn)多次疊加治療，但仍然容易出現(xiàn)三維空間上的漏空，造成凝固不全。加之大肝癌血供豐富，單純的微波治療容易引起熱量散失，影響微波治療的效果[20]。Yin等[21]認(rèn)為微波或射頻對(duì)腫瘤的消融極限為7 cm。但蒲春華等[22]對(duì)24例共33個(gè)癌結(jié)節(jié)行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺微波消融治療，治療后腫塊出現(xiàn)不同程度的縮小，內(nèi)部回聲增強(qiáng)，腫瘤內(nèi)血流減少或消失。本組病例1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月及6個(gè)月以上的生存率分別為100.0%、83.3%、66.6%和41.7%，中位生存期為10.5個(gè)月，總有效率為70.1%，未見嚴(yán)重并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生。因此筆者認(rèn)為經(jīng)皮穿刺微波消融治療大肝癌是一種有效、安全、簡(jiǎn)便的方法，可以明顯提高患者生存率。此外，有學(xué)者提出采用分時(shí)控制多源組合技術(shù)，根據(jù)腫瘤的大小和形狀確定所需微波天線的個(gè)數(shù)及相對(duì)位置，實(shí)現(xiàn)適形治療，希望能更好的滅活大肝癌以及形狀不規(guī)則的肝癌[13]。

3.1.3 特殊位置肝癌眾所周知，雖然微波消融以其損傷小、適應(yīng)證廣泛及療效顯著等優(yōu)勢(shì)已廣泛應(yīng)用于肝癌的治療，但對(duì)于特殊部位的肝癌，如鄰近膽囊、腸管、膈肌、較大的血管及膽管的肝腫瘤，微波消融仍有一定的局限性。因?yàn)槿魺崮苓^多，則易傷及鄰近器官而引起嚴(yán)重并發(fā)癥，若熱能過少則可能造成消融不全，出現(xiàn)殘癌，故對(duì)于這些特殊部位的肝癌，其熱消融操作仍較困難，風(fēng)險(xiǎn)較大。但Kang等[23]的臨床研究認(rèn)為經(jīng)皮射頻消融對(duì)于鄰近膈肌的肝腫瘤是安全的。邵秋杰等[24]通過對(duì)9只健康成年犬分組進(jìn)行鄰近膈肌肝組織微波消融，即A組：50℃～60℃；B組：61℃～70℃，C組：7l℃～90℃；持續(xù)消融240 s，術(shù)后通過組織病理學(xué)檢查評(píng)價(jià)肝消融區(qū)相鄰膈肌的損傷情況。結(jié)果顯示A組犬膈肌輕度損傷，B組及C組犬膈肌嚴(yán)重?fù)p傷，而且C組出現(xiàn)凝固性壞死。由此得出結(jié)論：消融區(qū)表面溫度50℃～60℃、持續(xù)消融240 s時(shí)犬膈肌輕度損傷，為臨床安全消融鄰近膈肌肝腫瘤提供了一定的參考依據(jù)。

3.2 對(duì)機(jī)體免疫的影響對(duì)于微波消融治療肝癌可以增加機(jī)體局部和全身的免疫功能，并使抑癌基因高表達(dá)，許多文獻(xiàn)[25-28]均有報(bào)道。陳愛林等[29]通過對(duì)35例肝癌單發(fā)患者的研究探討了微波消融治療對(duì)肝癌患者免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)治療前后CD8+所占比例無顯著變化(P＞0.05)，治療后CD3+及CD4+比治療前顯著升高(P＜0.05)，而CD4+、CD25+所占比例比治療前顯著降低(P＜0.05)。從而提示微波消融調(diào)動(dòng)了機(jī)體免疫、增強(qiáng)了機(jī)體抵抗腫瘤的細(xì)胞免疫功能。治療后IL-12、IFN-y及TNF-α水平比治療前顯著升高(P＜0.05)，而IL-4值、IL-10水平比治療前顯著降低(P＜0.05)，提示微波消融治療有助于改善機(jī)體免疫功能紊亂。周忠信等[30]通過建立小鼠肝癌皮下移植瘤模型，探討不同溫度微波消融后，瘤內(nèi)注射熒光標(biāo)記的未成熟樹突狀細(xì)胞(PKH26-DC)歸巢的數(shù)量、成熟情況及對(duì)淋巴細(xì)胞的刺激作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)（50±5)℃消融組和未消融組比較，歸巢DC的數(shù)量為(32±8)vs (21±6)，CCR7的表達(dá)率為100%vs 90%，100倍視野下淋巴細(xì)胞形成免疫突觸的數(shù)量為8～12簇vs 4～6簇，每簇內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)目為12～25 vs 3～10，而(65±5)℃和(90±5)℃消融組未發(fā)現(xiàn)PKH26-DC歸巢和CCR7表達(dá)。由此得出結(jié)論，即在適宜的消融溫度下，肝癌微波消融能促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟和歸巢，刺激淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答。譚進(jìn)富等[31]也認(rèn)為在一定的消融條件下，微波消融肝癌能促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫反應(yīng)。董寶瑋等[32]通過將40例原發(fā)性小肝癌患者分為兩組分別進(jìn)行微波消融與手術(shù)切除治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)后患者外周血細(xì)胞免疫功能降低，而微波消融后得以很好保護(hù)。另外，國(guó)外也有許多學(xué)者認(rèn)為熱消融后瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增加，宿主免疫水平上調(diào)[33-34]。

4 微波消融與其他技術(shù)聯(lián)合治療肝癌

微波消融對(duì)小肝癌的療效已毋庸置疑，但對(duì)于大肝癌以及一些特殊部位的肝癌，還存在一定的局限性，所以臨床常常將微波消融與其他技術(shù)聯(lián)合起來治療肝癌。常見的聯(lián)合技術(shù)有動(dòng)脈栓塞治療(TACE)、無水酒精注射以及免疫藥物注射。鄒勇斌等[35]回顧性總結(jié)了2009年6月至2010年10月貴院所接受的36例無法手術(shù)切除的巨塊型肝癌患者，先TACE化療，待肝功能恢復(fù)后再進(jìn)行微波消融治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者平均生存期達(dá)到了12.5個(gè)月，由此得出結(jié)論：TACE聯(lián)合微波消融治療巨塊型肝癌是安全、有效、可行的方法。馬文靜等[20]通過將貴院收治的不能手術(shù)的中晚期原發(fā)性肝癌患者68例隨機(jī)分為2組，即對(duì)照組(TACE) 36例，聯(lián)合組（TACE+PMCT）32例，兩組患者均先給予肝動(dòng)脈化療栓塞治療，聯(lián)合組1～2周后再給予微波消融治療。治療結(jié)束后隨訪1～2年，以此來評(píng)估兩組的治療效果及毒副反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組1年、2年的生存率分別為71.88%和37.50%，對(duì)照組1、2年的生存率分別為44.45%和13.89%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且聯(lián)合組優(yōu)于對(duì)照組，由此認(rèn)為肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合微波消融（PMCT）治療原發(fā)性肝癌安全、可靠，其療效明顯優(yōu)于單純肝動(dòng)脈化療栓塞治療，能有效延長(zhǎng)患者生存期，不增加毒副作用。周澤健等[36]通過將動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合經(jīng)皮無水乙醇注射（TOCE+PEI）與動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合微波消融（TOCE+ MCT）治療相比較，甚至認(rèn)為TOCE+MCT療法可以成為肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式之一。張亮等[37]將125例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組（PMCT聯(lián)合無水酒精）和對(duì)照組（單純行PMCT），結(jié)果發(fā)現(xiàn)PMCT聯(lián)合無水酒精注射組的療效明顯優(yōu)于單純行PMCT組。此外，Zhou等[38]評(píng)估了微波消融治療后腫瘤局部注射葡萄球菌腸毒素C的安全性和有效性，總結(jié)認(rèn)為微波消融后早期腫瘤內(nèi)局部注射超抗原是安全有效的，可以延長(zhǎng)患者的生存期。

5 展望

雖然近年來，微波消融技術(shù)在臨床的應(yīng)用不斷增加[39-40]，成為了肝癌治療的重要手段之一。但不可否認(rèn)的是，此技術(shù)仍然存在許多缺陷，如：對(duì)大肝癌凝固不全；難以消融鄰近膈肌、膽管等特殊部位的腫瘤；易損傷周圍組織出現(xiàn)諸如出血、發(fā)熱、氣胸、膽漏等并發(fā)癥[41]。針對(duì)這些情況，筆者認(rèn)為可從以下幾個(gè)方面改善：①增加操作者的熟練程度，盡量避開血管、膽管等部位；②術(shù)后及時(shí)進(jìn)行超聲造影，以評(píng)估腫瘤的消融范圍；③對(duì)此項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行更深入的研究，包括設(shè)備和方法等；④與其他療法聯(lián)合，綜合治療。希望通過這些途徑，能使微波消融技術(shù)更好的服務(wù)于臨床，提高療效，延長(zhǎng)患者生存率。

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R735.7

A

1003—6350（2014）12—1790—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.12.0694

2013-12-22)

朱才義。E-mail：zhucaiyi56@163.com