盧冬梅，陳麗萍

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸一科，烏魯木齊 830000)

以往研究顯示，侵襲性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)多見于惡性血液病，同種異體骨髓移植，HIV感染晚期，實(shí)體器官移植及慢性肉芽腫性疾病[1-2]。但國外新近報(bào)道，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者中IPA患者逐漸增多[3-5]，其機(jī)制可能為：COPD患者廣泛使用類固醇激素及廣譜抗生素，造成患者肺泡巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞功能受抑以及纖毛運(yùn)動(dòng)障礙等。目前，國內(nèi)相關(guān)的研究報(bào)道較少，本研究旨在探討COPD并IPA患者的臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2010年8月至2012年12月新疆自治區(qū)人民醫(yī)院經(jīng)微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測下呼吸道標(biāo)本中分離出的曲霉菌的患者資料，收治的COPD分級[6]為3級或4級IPA患者11例。患者主訴呼吸困難就診，男9例、女2例，年齡52～78(65.1±9.7)歲，11例患者中3例(27.3%)經(jīng)肺活檢發(fā)現(xiàn)曲霉菌菌絲并鑒定確診為IPA，其他8例(72.7%)患者未取病理組織，為臨床診斷IPA。6例曲霉菌菌株確定為煙曲霉菌，3例確定為黑曲霉菌，另外2例未能確定曲霉菌菌株。所有患者的病案、出院報(bào)告、X線、CT結(jié)果記錄在醫(yī)院的數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，其他收集的臨床資料包括吸煙史、合并的其他疾病、肺功能檢查、用藥史、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、住院時(shí)間、收住ICU患者、有創(chuàng)機(jī)械通氣患者及治療反應(yīng)。

1.2IPA診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用Bulpa標(biāo)準(zhǔn)[3]診斷IPA，確診標(biāo)準(zhǔn)為：①通過肺活檢或針吸活檢取得的肺組織標(biāo)本中檢出曲霉菌菌絲的存在；②通過侵入性檢查獲得的下呼吸道標(biāo)本所做的曲霉屬種培養(yǎng)、分離。臨床診斷IPA:①重度或極重度COPD患者；②經(jīng)常使用類固醇激素；③近期呼吸困難急性加重；④胸部影像異常；⑤微生物學(xué)檢查：通過下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)分離曲霉菌或連續(xù)2次血清半乳甘露聚糖試驗(yàn)陽性。

1.3病例入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①曲霉菌的分離源于下呼吸道標(biāo)本的培養(yǎng)；②COPD患者3級或4級，COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2013年全球COPD診治指南[6]；③患者在入院前的最近3周有全身或吸入類固醇激素的病史或入院前3個(gè)月有抗生素使用史；④分離出的曲霉菌不是定植菌?；颊邽榇_診IPA和臨床診斷IPA。

1.4檢查與治療

1.4.1實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查 所有患者進(jìn)行血常規(guī)(白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、半乳甘露聚糖試驗(yàn)(GM試驗(yàn))、1,3β-D葡聚糖試驗(yàn)(G試驗(yàn))檢查，取支氣管肺泡灌洗行真菌培養(yǎng)；所有患者行X線胸片、肺部CT檢查。

1.4.2藥物治療及治療效果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有患者在常規(guī)藥物治療同時(shí)接受兩性霉素B(上海新先鋒藥業(yè)生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20100602)治療，5例患者在應(yīng)用兩性霉素B后口服伏立康唑(德國馬赫大藥廠生產(chǎn))治療，治療后進(jìn)行療效評價(jià)。依據(jù)歐洲癌癥治療研究組/美國國家過敏癥與傳染病研究所真菌病研究組(EORTC/MSG)標(biāo)準(zhǔn)[7]評價(jià)抗真菌治療效果：①治療有效為影像學(xué)上病灶直徑吸收25%以上伴隨疾病的特異性癥狀恢復(fù)，治療結(jié)束后患者存活。②治療無效為盡管患者生存，但影像學(xué)表現(xiàn)無明顯改善(病灶直徑縮小0%～25%)伴隨患者的臨床表現(xiàn)和伴隨癥狀輕度改善或沒有恢復(fù)；或有新的病灶出現(xiàn)伴隨臨床表現(xiàn)加重，原有病灶影像學(xué)表現(xiàn)加重，從感染病灶中不斷分離出各種真菌，無論何種原因患者在12周內(nèi)死亡。

2 結(jié) 果

2.111例COPD并IPA患者的臨床特征 11例COPD并IPA患者的主要臨床特征為:吸煙史、合并疾病、治療藥物及診斷治療時(shí)間(表1)。

表1 11例COPD并IPA患者臨床特征分析(例數(shù)或±s)

2.2患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)特征 最常見的癥狀是呼吸困難和咳嗽、咳痰，其次為發(fā)熱和咯血。此外，8例患者GM試驗(yàn)陽性，11例患者行G試驗(yàn)，3例患者陽性，胸部X線片上最常見的異常表現(xiàn)是滲出影，其他依次是空洞、結(jié)節(jié)影、實(shí)變影及胸腔積液。胸部CT仍然以滲出影最常見，其他依次是結(jié)節(jié)、實(shí)變、空洞影。7例患者在抗真菌治療前影像學(xué)上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)感染(表2)。

表211例COPD并IPA患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)

a對比之前的胸部影像表現(xiàn)新的感染灶出現(xiàn)或原有病灶惡化

2.3治療及轉(zhuǎn)歸 所有患者初始均接受兩性霉素B治療，7例接受兩性霉素B，4例應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體，5例患者口服伏立康唑好轉(zhuǎn)并出院，6例患者死亡(11例患者中8例GM試驗(yàn)陽性的患者有2例經(jīng)過1周的抗真菌治療后復(fù)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GM試驗(yàn)仍為陽性，這2例患者治療無效死亡)，5例患者抗真菌治療后臨床及影像學(xué)改善，為治療有效。治療有效的患者治療中位時(shí)間是137.2 d，死亡患者治療中位時(shí)間為15.8 d(表3)。

表3 11例COPD并IPA患者的診斷、治療及治療效果

GM試驗(yàn)：陽性≥0.50ng/L；G試驗(yàn)：陽性≥0.1pg/L

3 討 論

糖皮質(zhì)激素的使用顯著增加了COPD患者繼發(fā)IPA的概率[3-4]，一項(xiàng)回顧性研究表明，COPD患者近3個(gè)月每日使用類固醇激素超過700 mg/d增加繼發(fā)IPA的風(fēng)險(xiǎn)[4]，吸入激素也是繼發(fā)IPA的危險(xiǎn)因素[8]。本研究中8例患者使用了吸入激素，10例患者近3周內(nèi)全身使用了激素，亦表明了激素是COPD患者繼發(fā)IPA的危險(xiǎn)因素。

另一個(gè)導(dǎo)致COPD患者繼發(fā)IPA的危險(xiǎn)因素是廣譜抗生素的使用，COPD患者住院前廣泛地使用廣譜抗生素與繼發(fā)IPA有關(guān)，COPD患者使用3種或更多抗生素超過10 d是繼發(fā)IPA的危險(xiǎn)因素[9]。本研究觀察結(jié)果與上述報(bào)道一致，本研究中4例患者近3個(gè)月使用廣譜抗生素，其中1例患者僅抗生素使用史而未接受類固醇激素治療。

COPD患者中臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)均是非特異性表現(xiàn)，所以潛在的疾病可能掩蓋IPA的表現(xiàn)[4]，COPD繼發(fā)IPA患者最常見的癥狀是呼吸困難，其他表現(xiàn)為咳嗽、氣喘、痰量增加及發(fā)熱[9]。滲出是IPA患者最常見的影像學(xué)表現(xiàn)[4,5]，這種滲出的表現(xiàn)是非特異性的，由于肺部真菌感染導(dǎo)致COPD的加重經(jīng)?？梢?，故COPD患者住院后需要考慮IPA的可能。本研究在住院后平均13.8 d診斷IPA，說明應(yīng)該早期進(jìn)行IPA的相關(guān)檢查。此外，經(jīng)過合適的抗生素治療后，患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)無好轉(zhuǎn)是提示IPA的重要信號(hào)，此時(shí)需要進(jìn)行曲霉菌菌種的培養(yǎng)分離。本研究類似其他研究，所有病例表現(xiàn)為呼吸困難，6例患者影像學(xué)表現(xiàn)惡化。GM試驗(yàn)在惡性血液病診斷IPA的靈敏度為56%～61%，特異度為21%～84%[10-11]。然而，不同研究中心研究證實(shí)COPD患者GM試驗(yàn)對診斷IPA的靈敏度為46.2%～80%，特異度為3.3%～94.1%[12]，COPD患者GM試驗(yàn)陽性需高度懷疑合并IPA可能。重癥監(jiān)護(hù)的COPD并IPA患者GM試驗(yàn)陽性及呼吸道標(biāo)本中分離出曲霉菌可顯著增加患者的病死率[3]。本研究中，8例患者GM試驗(yàn)陽性，其中5例患者死亡，證實(shí)COPD患者并IPA患者GM試驗(yàn)陽性可增加患者的病死率。GM試驗(yàn)陽性患者經(jīng)治療后可能會(huì)變?yōu)殛幮訹13]。最近的一項(xiàng)研究中GM試驗(yàn)診斷IPA的靈敏度為66%，特異度為75.6%[10]。尤其是對于未獲得支氣管鏡下樣本患者應(yīng)用兩種血清學(xué)方法可以增加診斷敏感性，但需要進(jìn)一步的前瞻性、系統(tǒng)性研究。

兩性霉素B多年來是治療IPA的一線藥物，2002年進(jìn)行的一項(xiàng)對照研究表明伏立康唑作為IPA的首選治療療效優(yōu)于兩性霉素B[14]。Saito等[15]觀察發(fā)現(xiàn)應(yīng)用伏立康唑治療慢性肺曲霉菌病有效率高達(dá)60.6%。本研究中5例患者治療有效，且均在初始兩性霉素B治療后接受伏立康唑治療。在不同中心的研究中，COPD并IPA患者病死率，為43.3%～95%[4-5]。本研中，死亡患者6例。

綜上所述，對于重度和極重度COPD患者，在應(yīng)用廣譜抗生素和類固醇激素治療基礎(chǔ)上伴有急性加重的呼吸困難，臨床狀況差，胸部影像學(xué)上新出現(xiàn)的肺部滲出影時(shí)IPA應(yīng)當(dāng)作為鑒別診斷，下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)、血清GM試驗(yàn)、胸部影像學(xué)檢查對于早期診斷IPA是有價(jià)值的，對于此類患者應(yīng)給予伏立康唑治療。

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