梁 卓

(廣西梧州市人民醫(yī)院婦科，廣西 梧州 543000)

隨著社會(huì)晚婚和晚育婦女人數(shù)的增多，其卵巢儲(chǔ)備功能低下(diminished ovarian reserve，DOR)的發(fā)生率也日益增多[1]。DOR致排卵稀少、促排卵治療無(wú)法獲得優(yōu)質(zhì)卵泡日趨突出，而改善卵巢功能以獲得優(yōu)質(zhì)卵泡，提高排卵率是研究的熱點(diǎn)。目前臨床改善卵巢功能的治療療效仍待探討，一些研究指出，補(bǔ)充雄激素可提高DOR患者的卵巢功能，促進(jìn)其排卵和提高妊娠率[2，3]。本研究對(duì)36例DOR患者在促排卵治療前應(yīng)用脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)預(yù)處理，取得了良好的促排卵效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2011年6月至2013年4月廣西梧州市人民醫(yī)院不孕門(mén)診收治的DOR患者66例，年齡35～45(40.5±1.5)歲；不孕5～13(7.5±2.5)年。全部患者均符合DOR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]：基礎(chǔ)血清卵泡刺激素(follicular stimulating hormone，F(xiàn)SH)>10 mIU/mL，睪酮<0.0025 μg/L、黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)，雌二醇<50 ng/L，B超月經(jīng)第2日竇卵泡數(shù)<5個(gè)。并排除生殖器官畸形、子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥及其他內(nèi)分泌疾病。輸卵管造影證實(shí)至少一側(cè)輸卵管通暢，男方精液常規(guī)檢查基本正常。依據(jù)施加因素不同分為兩組：觀(guān)察組36例，年齡38～45(40.5±1.5)歲，不孕年限5～10(6.3±1.3)年；對(duì)照組30例，年齡35～40(38.0±1.6)歲，不孕年限5～7(5.5±1.4)年。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 觀(guān)察組在促排卵治療前應(yīng)用DHEA(美國(guó)GNC公司，生產(chǎn)批號(hào)6649LK5441，25 mg/片)25 mg/d，口服，預(yù)處理2個(gè)周期后進(jìn)入促排卵周期。對(duì)照組未應(yīng)用雄激素預(yù)處理。兩組患者促排卵周期促排卵方案：月經(jīng)第3日開(kāi)始注射尿促性素75 IU，連用5 d。B超觀(guān)察卵泡生長(zhǎng)情況調(diào)整用藥劑量至成熟卵泡18 mm以上1～2個(gè)，肌肉注射人體絨膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG) 4000～6000 IU，排卵后使用黃體酮膠丸黃體支持治療14 d，驗(yàn)?zāi)騂CG陽(yáng)性，血HCG>100 mIU/mL，B超宮內(nèi)孕囊診為妊娠。

1.3觀(guān)察指標(biāo) 比較兩組患者月經(jīng)第2或3日及HCG日FSH、LH、睪酮、雌二醇水平變化，觀(guān)察優(yōu)勢(shì)卵泡(卵泡直徑18～24 mm)和大卵泡(14 mm≤卵泡直徑<18 mm)排卵率和妊娠率及治療期間不良反應(yīng)情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組性激素水平變化比較 觀(guān)察組月經(jīng)第2或3日及HCG日激素水平均較對(duì)照組顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(表1)。

2.2兩組大卵泡排卵率及妊娠率比較 促排卵后，觀(guān)察組36例患者中32例排出1～2個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡，排卵率為88.9%；4例自行閉鎖；22例B超見(jiàn)宮內(nèi)孕囊，妊娠率為61.1%。已有13例患者獲得活產(chǎn)，1例患者分娩雙胞胎，獲得8例男嬰，6例女?huà)?，均正常生長(zhǎng)發(fā)育。另有2例患者發(fā)生自然流產(chǎn)。對(duì)照組30例患者中12例排出多個(gè)大卵泡，排卵率為40%；15例排出小卵泡(卵泡直徑<10 mm)；3例自行閉鎖；2例生化妊娠(血25 mIU/mL

表1 兩組性激素水平變化比較

FSH：卵泡刺激素；LH：黃體生成激素

2.3兩組不良反應(yīng)比較 觀(guān)察組2例(5.6%)患者出現(xiàn)輕度卵巢刺激征，表現(xiàn)為輕微腹脹癥狀；對(duì)照組8例(26.7%)患者出現(xiàn)輕度卵巢刺激征。觀(guān)察組卵巢刺激征發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(χ2=5.673，P=0.017)。兩組患者治療期間肝腎功能未見(jiàn)異常變化，也未訴有其他不適。

3 討 論

卵巢儲(chǔ)備是指卵巢卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育、形成可受精的卵母細(xì)胞的能力[4]。卵泡的發(fā)育和生長(zhǎng)過(guò)程從始基卵泡到竇前卵泡、竇狀卵泡及排卵前卵泡，在各級(jí)各期卵泡都同時(shí)有閉鎖。自然周期只有一個(gè)卵泡排卵，從早期竇狀卵泡(直徑0.1 mm)到排卵前卵泡(直徑20 mm)，即出現(xiàn)一個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡后排卵。DOR直接影響卵泡的生長(zhǎng)和發(fā)育，排出的往往是小卵泡(直徑<10 mm)，從而導(dǎo)致不孕。DOR時(shí)，氯米芬促排卵往往無(wú)效，而人絕經(jīng)后促性腺激素、FSH、促性腺激素釋放激素增效劑促排卵?？勺嘈4]。

本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組36例患者在促排卵治療前應(yīng)用DHEA預(yù)處理2個(gè)周期，月經(jīng)第2或3日及HCG日FSH、LH、睪酮、雌二醇水平均較對(duì)照組顯著改善(P<0.01)；觀(guān)察組排卵率為88.9%、妊娠率為61.1%，均顯著高于對(duì)照組的40.0%和6.7%(P<0.01)，而輕度卵巢刺激征發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(5.6% vs 26.7%)(P<0.01),提示對(duì)DOR患者應(yīng)用DHEA預(yù)處理，可獲得較好的排卵率和妊娠率。Barad等[6]對(duì)190例的病例-對(duì)照研究結(jié)果顯示，DHEA組的IVF臨床妊娠率較對(duì)照組高，周期取消率較對(duì)照組低(P>0.05)，包括自然妊娠在內(nèi)的累計(jì)臨床妊娠率DHEA組較對(duì)照組顯著升高(28.1% vs 10.9%)，認(rèn)為DHEA使卵巢儲(chǔ)備功能減退患者的臨床妊娠率有所提高。這與本研究結(jié)果相似。DHEA改善卵巢功能和提高妊娠率的機(jī)制尚未清楚，可能通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮作用：①根據(jù)雙細(xì)胞-雙激素合成學(xué)說(shuō)，DHEA是類(lèi)固醇激素合成底物，卵泡液內(nèi)約48%的睪酮是由DHEA轉(zhuǎn)化而來(lái)，進(jìn)而通過(guò)芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌二醇參與卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育。②改善卵巢微環(huán)境，提高卵巢微環(huán)境內(nèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子1等因子的水平，促進(jìn)早期卵泡的募集。③作為雄激素配體或通過(guò)其他非經(jīng)典機(jī)制發(fā)揮作用，DHEA可以誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞上FSH受體生成，增加顆粒細(xì)胞對(duì)FSH的敏感性與FSH一起刺激卵泡分化生長(zhǎng)，促使卵泡募集，同時(shí)促進(jìn)顆粒細(xì)胞分泌抗苗勒管激素和抑制素B，還可以增加靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物卵巢中胰島素樣生長(zhǎng)因子1，其可與FSH產(chǎn)生協(xié)同作用，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育[7]。④提高卵母細(xì)胞和胚胎數(shù)量及質(zhì)量，提高妊娠率，降低染色體的胚胎非整倍體率。Chang等[8]在促性腺激素釋放激素類(lèi)似物方案中，于前1周期的黃體期添加雌激素。結(jié)果表明，在黃體期和促排卵階段添加雌激素，抵消了黃體期過(guò)早的卵泡募集選擇，提高了卵巢的反應(yīng)性，使周期取消率降低、獲卵率增加，有助于改善DOR患者的妊娠率。

總之，根據(jù)本研究及國(guó)內(nèi)外研究[1-3，5-9]結(jié)果，認(rèn)為DHEA可以改善DOR患者卵巢儲(chǔ)備功能，提高卵巢反應(yīng)性，促進(jìn)優(yōu)勢(shì)卵泡排卵，改善妊娠結(jié)局。因此，DHEA預(yù)處理可成為DOR婦女干預(yù)治療中更好的選擇。但是由于本研究的例數(shù)較少，目前尚無(wú)法根據(jù)服用DHEA的劑量、時(shí)間等分組討論DHEA的效果，因此適于國(guó)人應(yīng)用的DHEA劑量和時(shí)間等尚有待于大樣本進(jìn)一步研究。

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