李 玲，謝 華(綜述)，戴劍峰(審校)

(1.海軍機(jī)關(guān)門診部，北京 100841； 2.蘭州軍區(qū)臨潼療養(yǎng)院特診科，蘭州 710600； 3.蘭州軍區(qū)司令部門診部,蘭州 710600)

抑郁癥是一種以情緒低落、思維遲緩以及運(yùn)動抑制為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，其發(fā)病率高，發(fā)病年齡廣泛，給人們的生活和工作帶來嚴(yán)重危害。抑制癥的發(fā)病涉及遺傳、免疫學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)生化、神經(jīng)再生等多個方面，但目前其確切的發(fā)病機(jī)制仍未知。研究表明，女性較男性有更高的抑郁癥發(fā)病率，尤其在女性特殊的生理周期，如經(jīng)前期、圍絕經(jīng)期等心境障礙高發(fā)[1]。此外，老年男性抑制癥的發(fā)病率也較高[2]。抑郁患者常伴隨有性欲減退等性行為改變。抑郁癥發(fā)病率的性別差異及發(fā)病年齡聚集現(xiàn)象提示，抑郁癥與下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA)具有相關(guān)性[1-2]，其也是目前抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)之一。

1 抑郁癥患者HPGA功能改變

HPGA分泌的激素包括下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素 (follicule-stimulating hormone，F(xiàn)SH)以及性腺分泌的雌二醇、睪酮等。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者存在HPGA功能紊亂，主要表現(xiàn)為HPGA活性下降[3]。

1.1下丘腦功能的改變 研究已證實，邊緣系統(tǒng)是大腦調(diào)節(jié)情感精神活動的關(guān)鍵部位，同時也是調(diào)節(jié)下丘腦-垂體功能活動的重要部位[4]。研究發(fā)現(xiàn)，急慢性心理應(yīng)激下，丘腦GnRH及GnRH受體mRNA的水平顯著下降[5-6]，說明心理應(yīng)激可對下丘腦的功能造成影響，使其分泌的GnRH水平發(fā)生改變。

1.2垂體功能的改變 垂體是HPGA的中間環(huán)節(jié)，垂體的功能狀態(tài)可以間接反映下丘腦的活動，并調(diào)節(jié)性腺的活動，而垂體的功能活動受下丘腦的支配，并受性腺激素的反饋調(diào)節(jié)。垂體分泌的促性腺激素包括LH、FSH，此外，還分泌催乳素。LH的產(chǎn)生受下丘腦GnRH的控制，同時受卵巢的正、負(fù)反饋調(diào)控。在FSH存在的條件下，LH與其協(xié)同作用，刺激卵巢分泌雌激素，促進(jìn)卵泡成熟及排卵，使破裂卵泡形成黃體并分泌雌激素和孕激素。動物實驗發(fā)現(xiàn)，急慢性應(yīng)激條件下，垂體LH的水平顯著下降[6]。一項針對絕經(jīng)后婦女的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SH水平的急劇增高顯著增加了抑郁癥發(fā)生的危險[7]。研究認(rèn)為，抑郁癥伴隨催乳素的高分泌[3]。精神分裂癥和抑郁癥患者均伴有血清催乳素水平的升高，且隨日夜節(jié)律改變。各種原因?qū)е麓呷樗胤置谶^高，如月經(jīng)過少、泌乳等均可導(dǎo)致抑郁、精力不足等癥狀的出現(xiàn)，臨床治療使催乳素的水平下降后上述癥狀可獲得改善[8]。此外，男性抑郁癥患者也伴有LH、FSH水平的改變，癥狀改善后，相關(guān)激素水平得以恢復(fù)[9]。

1.3性腺功能的改變 在女性特殊生理時期，如產(chǎn)后、經(jīng)前期及圍絕經(jīng)期等常有較高比例的抑郁癥發(fā)生率，且老年男性抑郁癥的發(fā)病率也較高[1-2]。動物研究發(fā)現(xiàn)，在急慢性刺激實驗中，雌雄性大鼠對外界的反應(yīng)存在一定差異[10]。以上研究提示，性激素與抑郁癥具有相關(guān)性。女性雌二醇水平降低與抑郁癥關(guān)系密切[7]，雌二醇水平降低可誘發(fā)抑郁[11]。動物實驗表明，雌二醇可以調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)(如增加5-羥色胺突觸后膜的活性和去甲腎上腺素)的再攝取，而發(fā)揮抗抑郁作用[12]。臨床發(fā)現(xiàn)，女性抑郁癥患者血清雌二醇的水平明顯下降，且其與人際關(guān)系敏感、抑郁呈負(fù)相關(guān)[7,13]。給予對雌激素敏感的女性抑郁癥患者25 mg/d的雌二醇治療后，可顯著改善抑郁癥狀，給予產(chǎn)后抑郁患者生理劑量的雌二醇同樣可達(dá)到治療效果[13]。

研究發(fā)現(xiàn)，心理應(yīng)激對大鼠生殖器官的發(fā)育也有一定影響，表現(xiàn)為慢性應(yīng)激引起大鼠睪丸重量下降[6]。國外研究發(fā)現(xiàn)，中年男性抑郁患者與健康人相比，其具有生物活性的總睪酮和睪酮水平顯著降低[9]。提示具有生物活性的睪酮水平低下可能與中年男性患抑郁癥相關(guān)，是中年男性抑郁癥發(fā)生的一個危險因素，補(bǔ)充睪酮可改善抑郁癥狀，提高患者認(rèn)知能力和性功能[9]。女性抑郁癥患者也存在睪酮水平的變化，睪酮水平過高或過低都與女性抑郁癥相關(guān)，給予絕經(jīng)后抑郁癥患者雌激素加睪酮治療，可有效改善抑郁癥狀[1]。研究表明，皮質(zhì)5-羥色胺2A受體數(shù)量隨年齡的增大而減少，睪酮水平降低可能改變了中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺的功能，同時減少了5-羥色胺2A受體的密度，因此老年人更易患抑郁癥[8]。此外，睪酮水平的降低還促進(jìn)5-羥色胺3受體的表達(dá)，并減少γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid，GABA)的轉(zhuǎn)運(yùn)，降低了去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA能神經(jīng)傳導(dǎo)，介導(dǎo)了抑郁癥的發(fā)生。給予血漿雄激素水平低下的抑郁癥患者以睪酮治療可起到一定的治療作用[14]。抑郁癥與血清脫氫表雄酮水平低下也有一定關(guān)系，給予抗抑郁治療后，血清脫氫表雄酮水平升高，抑郁癥狀改善[15]。

2 HPGA與抑郁癥發(fā)病機(jī)制的探討

2.1HPGA影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 抑郁癥患者存在不同程度的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂。其中，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)不足是目前公認(rèn)的抑郁癥的主要發(fā)病機(jī)制，抑郁癥患者體內(nèi)多巴胺、5-羥色胺等單胺類代謝障礙干擾了垂體功能。此外，雌激素可通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，如5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、谷氨酸系統(tǒng)、乙酰膽堿等而對抑郁癥造成影響。實驗表明，雌激素可以增加5-羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的活性和功能，增強(qiáng)神經(jīng)元的功能和神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞[16]，而臨床研究已明確證實雌激素可改善更年期婦女抑郁癥狀[8]。動物研究也證實了雌激素與5-羥色胺系統(tǒng)的相互作用以及其改善抑郁癥狀的有效性[17]。卵巢激素還可通過影響5-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)的傳入和傳出神經(jīng)元對心境、疼痛、認(rèn)知等功能產(chǎn)生影響[18]。熊光潤等[19]在研究老年女性卒中后抑郁癥患者時發(fā)現(xiàn)，此類患者存在HPGA功能異常，且與5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等的相互作用有關(guān)。因此，性激素對動態(tài)觀察特殊人群抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展及指導(dǎo)臨床治療具有極大的參考價值。

2.2HPGA與下丘腦-垂體-腎上腺軸的關(guān)系 下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAA)功能紊亂與抑郁癥具有顯著相關(guān)性，抑郁癥患者HPAA功能亢進(jìn)主要表現(xiàn)為腦脊液中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)水平增高，促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)分泌增強(qiáng)，皮質(zhì)醇水平升高，晝夜分泌節(jié)律改變，地塞米松抑制實驗脫抑制[20]。HPAA功能亢進(jìn)與HPGA存在相關(guān)性，ACTH與皮質(zhì)醇水平增高會抑制GnRH的分泌，從而抑制HPGA，導(dǎo)致性激素水平下降，介導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生[21]。

2.3褪黑素與HPGA的關(guān)系 褪黑素是松果體分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，由下丘腦視交叉上核控制，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗衰老、抗腫瘤、增強(qiáng)機(jī)體免疫等作用，對生殖功能有重要的調(diào)節(jié)作用，可使生物體的功能活動與外界的環(huán)境變化相適應(yīng)[22]。抑郁癥發(fā)作時褪黑素分泌量、分泌節(jié)律位相及幅度出現(xiàn)異常[23]。睡眠障礙是抑郁癥患者的臨床表現(xiàn)之一，表現(xiàn)為入睡困難、早醒等[24]，對抑郁癥患者進(jìn)行睡眠分析發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)深睡眠剝奪、頻繁夜醒等表現(xiàn)[25]。這種紊亂的生理節(jié)律與夜間褪黑素水平降低有關(guān)[26]，抑郁癥發(fā)作期褪黑素水平下降，而緩解后水平恢復(fù)正常[26-27]。抑郁癥患者生理節(jié)律的紊亂還會進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)精神癥狀，包括認(rèn)知、記憶力以及注意力的下降[22]。人下丘腦視交叉上核有豐富的褪黑素受體1 (melatonin receptor type 1，MT1)、MT2，以及5-羥色胺2C受體，MT1受體可減少覺醒信號傳遞，MT2受體可能參與了生理節(jié)律的同步化，而5-羥色胺2C受體參與了睡眠的調(diào)節(jié)，尤其促進(jìn)了深睡眠的形成[22-23]。因此，作為MT1、MT2以及5-羥色胺2C受體拮抗劑的抗抑郁藥——阿戈美拉汀，可能通過調(diào)節(jié)生理節(jié)律而發(fā)揮抗抑郁作用[28]。

2.4性激素與腦組織源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的關(guān)系 大量研究發(fā)現(xiàn)，性激素與腦組織源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)在抑郁癥發(fā)生的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用[29]。BNDF在大腦中的作用揭示對抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)影像學(xué)研究、神經(jīng)遞質(zhì)功能研究及抗抑郁藥作用的研究具有啟示意義。BNDF在大腦海馬區(qū)含量豐富，其在成人大腦神經(jīng)元的生長、存活、成熟以及突觸的生長過程中發(fā)揮著重要的作用[30]。研究發(fā)現(xiàn)，心理應(yīng)激抑制BDNF的合成，而抗抑郁藥增加其合成，并促進(jìn)其在海馬和皮質(zhì)信號的傳遞[31]。抑郁癥患者血清和大腦中BDNF的水平普遍降低，且降低的水平與抑郁癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，抗抑郁治療后其含量升高[32-33]。BDNF水平升高可能通過保護(hù)神經(jīng)元及促進(jìn)信號傳遞而改善抑郁癥癥狀。

2.5其他 S100B是星形膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，血清或腦脊液中S100B水平的異常是星形細(xì)胞功能紊亂的生物學(xué)標(biāo)志[34]，其水平過高可具有神經(jīng)毒性。楊坤等[35]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血清S100B的水平顯著高于正常對照組，且男性和女性患者之間的差異也有統(tǒng)計學(xué)意義。提示S100B蛋白可能與性別有關(guān)，其與HPGA間的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

3 結(jié) 語

抑郁癥患者存在HPGA功能紊亂，主要表現(xiàn)為HPGA功能下調(diào)；性激素通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)并與HPAA相互作用，介導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生。此外，HPGA還與褪黑素、BDNF等作用調(diào)節(jié)抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展。補(bǔ)充性激素可以從一定程度上改善抑郁癥癥狀。對抑郁癥患者，尤其是對產(chǎn)后、圍絕經(jīng)期等女性患者及老年男性患者的HPGA進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，可為抑郁癥的治療提供有力的依據(jù)。

[2] Schweiger U,Deuschie M,Weber B,etal.Testosterone,gonadotropin,and cortisol secretion in male patients with major depression[J].Psychosom Med,1999,61(3):292-296.

[3] 藍(lán)曉嫦,鐘瀟琦,周永梅,等.心境障礙與下丘腦-垂體-性腺軸的關(guān)系[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2013,23(4):235-237.

[4] Rolls ET.Limbic systems for emotion and for memory,but no single limbic system[J].Cortex,2013.

[5] Ciechanowska M,Lapot M,Malewski T,etal.Effect of stress on the expression of GnRH and GnRH receptor (Gn-RH-R) genes in the preoptic-area-hypothalamus and GnRH-R gene in the stalk/median eminence and anterior pituitary gland in ewes during follicular phase of the estrous cycle[J].Acta Neurobiol Exp (Wars),2007,67(1):1-12.

[6] 李寧川,李儀,黃美蓉,等.運(yùn)動訓(xùn)練對心理應(yīng)激大鼠下丘腦-垂體-性腺軸的影響[J].中國運(yùn)動醫(yī)學(xué)雜志,2008,27(6):711-714.

[7] Ryan J,Burger HJ,Szoeke C,etal.A prospective study of the association between endogenous hormones and depressive symptoms in postmenopausal women[J].Menopause,2009,16(3):509-517.

[8] 楊劍虹,蘭光華.性激素與抑郁癥關(guān)系的研究進(jìn)展[J].浙江臨床醫(yī)學(xué),2008,10(8):1132-1133.

[9] Rizvi SJ,Kennedy SH,Ravindran LN,etal.The relationship between testosterone and sexual function in depressed and healthy men[J].J Sex Med,2010,7(2 Pt 1):816-825.

[10] Dalla C,Antoniou K,Kokras N,etal.Sex differences in the effects of two stress paradigms on dopaminergic neurotransmission[J].Physiol Behav,2008,93(3):595-605.

[11] Riecher-R?ssler A,De Geyter C.The forthcoming role of treatment with estrogens in mental health[J].Swiss Med Wkly,2007,137(41/42):562-572.

[12] Osterlund MK,Overstreet DH,Hurd YL.The flinders sensitive line rats,a genetic model of depression,show abnormal serotonin receptor m-RNA expression in the brain that is reversed by 17 beta-eatradiol[J].Brain Res Mol Brain Res,1999,74(1/2):158-166.

[13] Studd JW.A guide to the treatment of depression in women by estrogens[J].Climacteric,2011,14(6):637-642.

[14] Schutter DJ,Peper JS,Koppeschaar HP,etal.Administration of testosterone increases functional connectivity in a cortico-cortical depression circuit[J].J Neurop Sychiatry Clin Neurosci,2005,17(3):372-377.

[15] 司夏櫻,葉蘭仙.脫氫表雄酮與抑郁癥及其認(rèn)知功能損害[J].國際精神病學(xué)雜志,2011,38(1):19-23.

[16] Kugaya A,Epperson CN,Zoghbi S,etal.Increase in prefrontal cortex serotonin 2A receptors following estrogen treatment in postmenopausal women[J].Am J Psychiatry,2003,160(8):1522-1524.

[17] Dailly E,Chenu F,Renard CE,etal.Dopamine,depression and antidepressants[J].Fundam Clin Pharmacol,2004,18(6):601-607.

[18] Birzniece V,Johansson IM,Wang MD,etal.Serotonin 5-HT(1A) receptor mRNA expression in dorsal hippocampus and raphe nuclei after gonadal hormone manipulation in female rats[J].Neuroendocrinology,2001,74(2):135-142.

[19] 熊光潤,趙凌云,毛建平,等.老年期女性腦卒中后抑郁患者下丘腦-垂體-性腺軸功能變化的研究[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2007,7(3):180-182.

[20] 劉金梅,史芳,呂永寧.抗抑郁藥作用靶標(biāo)下丘腦-垂體-腎上腺軸的研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2013,32(1):56-59.

[21] 屈婭,馮正直.下丘腦-垂體-腎上腺軸在抑郁癥發(fā)病中的作用[J].局解手術(shù)學(xué)雜志,2004,13(1):58-60.

[22] Kern N,Sheldrick AJ,Schmidt FM,etal.Neurobiology of depression and novel antidepressant drug targets[J].Curr Pharm Des,2012,18(36):5791-5801.

[23] Singh M,Jadhav HR.Melatonin:functions and ligands[J].Drug Discov Today,2014.

[25] Luca A,Luca M,Calandra C.Sleep disorders and depression:brief review of the literature,case report,and nonpharmacologic interventions for depression[J].Clin Interv Aging,2013,8:1033-1039.

[26] Buysse DJ,Hall M,Tu XM,etal.Latent structure of EEG sleep variables in depressed and control subjects:descriptions and clinical correlates[J].Psychiatry Res,1998,79(2):105-122.

[27] Seidman SN,Araujo AB,Roose SP,etal.Low testosterone levels in elderly men with dysthymic disorder[J].Am J Psychiatry,2002,159(3):456-459.

[28] de Bodinat C,Guardiola-Lemaitre B,Mocaёr E,etal.Agomelatine,the first melatonergic antidepressant:discovery,characterization and development[J].Nat Rev Drug Discov,2010,9(8):628-642.

[29] Palazidou E.The neurobiology of depression[J].Br Med Bull,2012,101:127-145.

[30] Shimizu E,Hashimoto K,Okamura N,etal.Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants[J].Biol Psychiatry,2003,54(1):70-75.

[31] Dias BG,Banerjee SB,Duman RS,etal.Differential regullation of brain derived neurotrophic factor transcripts by antidepressant treatments in the adult rat brain[J].Neuropharmacology,2003,45(4):553-563.

[32] Gonul AS,Akdeniz F,Taneli F,etal.Effect of treatment on serum brain-derived neurotrophic factor levels in depressed patients[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2005,255(6):381-386.

[33] Piccinni A,Del Debbio A,Medda P,etal.Plasma brain-derived neurotrophic factor in treatment-resistant depressed patients receiving electroconvulsive therapy[J].Eur Neuropsychopharmacol,2009,19(5):349-355.

[34] Van Eldik LJ,Wainwright MS.The Janus face of glial-derived S100B:beneficial and detrimental functions in the brain[J].Restor Neurol Neurosc,2003,21(3/4):97-108.

[35] 楊坤,謝光榮,胡義秋,等.抑郁癥患者血清S100B水平的研究[J].中國神經(jīng)疾病精神疾病雜志,2007,33(11):681-682.