張立濤 許寧 李素彥 齊亞超

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。COPD急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)為復(fù)雜的病理生理狀態(tài)，其中神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活在其中發(fā)揮了重要的作用。腦鈉素又稱 B 型腦鈉肽(B type natriuretic peptide，BNP)，是由日本學(xué)者Sudoh等［1］于1988年從豬腦分離出來而得名，主要來源于心肌細(xì)胞，具有強(qiáng)烈的利尿、利鈉、擴(kuò)血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統(tǒng)、抗血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖等作用，近年來，與BNP密切相關(guān)的N端腦利鈉肽前體(N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP)成為判斷疾病相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌作用的新型臨床指標(biāo)。本研究通過比較AECOPD患者綜合治療前后血漿NT-proBNP水平的變化及其與急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ評分)，肺動脈壓力(PAP)的相關(guān)性，探討NT-proBNP變化的機(jī)制及其對AECOPD患者的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年11月1日至2012年11月1日在我院急診科住院的AECOPD患者30例，其中男19例，女11例;年齡54～84歲，平均年齡(71±9)歲。所有入選病例均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)［2］。(1)影響血漿NT-proBNP濃度的基礎(chǔ)疾病，包括合并左心功能不全、急性冠脈綜合征等心血管疾病;甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、Cushing綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥等內(nèi)分泌疾病;急慢性肝、腎功能不全;惡性腫瘤及瘤外綜合征、肺栓塞、蛛網(wǎng)膜下腔出血。(2)使用甲狀腺素、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等可能影響NT-proBNP水平的藥物。(3)住院時間小于24 h。

1.2 方法

1.2.1 血漿NT-proBNP測定:所有患者入院后抽取靜脈血2.0 ml，采用美國Roche公司提供的NT-proBNP試劑盒，應(yīng)用Elecsys Cobas E 601免疫分析系統(tǒng)進(jìn)行電化學(xué)發(fā)光免疫夾心法測定NT-proBNP水平。測定范圍為5～35 000 pg/ml。治療24 h后再次測定NT-proBNP水平。

1.2.2 APACHEⅡ評分:所有患者在入院后即刻根據(jù)相關(guān)檢查結(jié)果和臨床指標(biāo)進(jìn)行APACHEⅡ評分，治療24 h后再次評分。

1.2.3 心臟超聲:所有患者入院后行心臟超聲檢測，以三尖瓣反流壓加右心房壓估測出肺動脈壓。治療24 h后再次測定PAP水平。

1.2.4 治療方法:根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)［2］，所有患者除給予氧療、抗感染、支氣管擴(kuò)張劑、激素、祛痰劑和氣道護(hù)理等常規(guī)治療外，其中10例患者給予有創(chuàng)機(jī)械通氣，6例患者給予無創(chuàng)機(jī)械通氣。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗，兩個指標(biāo)之間采用線性相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入院時NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分相關(guān)性 入院時患者NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分及PAP值呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。見表1。

表1 入院時患者NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分及PAP值相關(guān)性

2.2 入院時和治療后觀察指標(biāo)比較 24 h治療后患者總體NT-proBNP水平、APACHEⅡ評分及PAP值較入院時明顯下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 入院時與治療后患者NT-proBNP水平、APACHEⅡ評分、PAP值的比較n=30，±s

表2 入院時與治療后患者NT-proBNP水平、APACHEⅡ評分、PAP值的比較n=30，±s

時間 NT-proBNP(ng/L) APACHEⅡ(分) PAP(mm Hg)入院時1 074 ±665 18.1 ±2.8 47 ±19治療后 698±468 12.4±2.5 35±14 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 治療后NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分及PAP值相關(guān)性 24 h治療后患者NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分及PAP值呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。見表3。

表3 治療后患者NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分及PAP值的相關(guān)性

3 討論

BNP是在心室容積擴(kuò)張和壓力負(fù)荷增加時直接由心室肌細(xì)胞快速分泌的一種心臟神經(jīng)激素，具有強(qiáng)烈的利尿、利鈉及擴(kuò)血管作用。心肌細(xì)胞受到刺激后合成的BNP前體(proBNP)在蛋白酶作用下裂解為NT-proBNP和生物活性激素BNP，兩種多肽都釋放進(jìn)入血循環(huán)。由于NT-proBNP的半衰期較BNP長，濃度相對穩(wěn)定，含量較高，檢測不易受其他因素影響，能準(zhǔn)確反映BNP水平且較理想的檢測指標(biāo)，在心血管疾病尤其是心力衰竭的診斷和治療中具有非常重要的應(yīng)用價值。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)COPD患者也存在BNP水平升高［3］，但機(jī)制尚不十分清楚，考慮與下列因素有關(guān):(1)COPD患者長期存在的低氧血癥是引起NT-proBNP升高的原因之一。Casals等［4］對體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧環(huán)境下培養(yǎng)48 h，相對于正常氧濃度，心肌細(xì)胞的BNP mRNA及BNP蛋白表達(dá)明顯增加，說明低氧與BNP的合成及釋放有關(guān)，并通過試驗證明這與低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)活性增加有關(guān)。Xia等［5］對大鼠心肌細(xì)胞缺血模型的研究同樣發(fā)現(xiàn)缺氧可以使血漿BNP水平升高，并且這一過程與白介素-6(IL-6)表達(dá)增加有關(guān)。以上均說明BNP及NT-proBNP與低氧血癥的相關(guān)性。(2)COPD合并慢性肺源性心臟病的患者其肺血管阻力增加，右心室負(fù)荷加重，心室肌代償性分泌 NT-proBNP增多。(3)AECOPD時呼吸性酸中毒使肺小動脈收縮，同時腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活導(dǎo)致鈉水潴留，血容量增加，均導(dǎo)致右心室前后負(fù)荷增加，進(jìn)一步導(dǎo)致右心室功能不全而引起NT-proBNP升高。(4)炎性反應(yīng)時部分細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)可以使BNP的基因表達(dá)在轉(zhuǎn)錄、翻譯水平上上調(diào)［6］，成為血漿NT-proBNP升高的另一原因。

AECOPD患者治療的目的是積極有效地控制感染，糾正低氧血癥和二氧化碳潴留，降低病死率。本實驗根據(jù)2007年修訂版慢性阻塞性肺疾病診治指南相關(guān)建議，入院后給予患者氧療、抗感染、支氣管擴(kuò)張劑、激素、祛痰劑、抗栓、氣道管理等治療，并根據(jù)指南建議必要時給予有創(chuàng)或無創(chuàng)機(jī)械通氣，經(jīng)24 h治療患者臨床癥狀較前好轉(zhuǎn)。同時本研究觀察到AECOPD患者經(jīng)24 h治療后血漿總體NT-proBNP水平，APACHEⅡ評分及PAP值同入院時相比明顯下降(P＜0.05)，一方面通過APACHEⅡ評分的降低說明經(jīng)綜合治療患者病情較前好轉(zhuǎn);另一方面治療使患者血漿PAP值及NT-proBNP水平下降，提示患者右心后負(fù)荷降低，心室壁張力降低，右心功能得到改善?？紤]治療后患者NT-proBNP水平降低的機(jī)制:(1)機(jī)械通氣顯著增加胸腔內(nèi)壓，使心室跨壁壓差減少，室壁張力減小;同時胸腔腹腔內(nèi)壓增加使腔靜脈回流減少，右心室前負(fù)荷降低，同樣可以降低室壁張力。(2)低氧血癥的改善和二氧化碳潴留的部分糾正使肺血管舒張，肺動脈壓降低，改善右心室后負(fù)荷。(3)全身炎性反應(yīng)得到部分改善，使細(xì)胞因子對BNP基因表達(dá)的上調(diào)得到抑制。因此NT-proBNP作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素參與了AECOPD的病理生理過程，其水平高低可一定程度反映病情嚴(yán)重程度。

本實驗同樣證實NT-proBNP水平與PAP值呈正相關(guān)，因此可一定程度反映患者肺循環(huán)負(fù)荷與衰竭情況。同時實驗發(fā)現(xiàn)治療前后患者NT-proBNP水平與反映疾病嚴(yán)重程度的APACHEⅡ評分具有良好的正相關(guān)性。隨著病情的好轉(zhuǎn)，APACHEⅡ評分的降低，患者NT-proBNP水平同樣進(jìn)行性下降，因此臨床中可以應(yīng)用血漿NT-proBNP水平對AECOPD患者進(jìn)行病情評估，動態(tài)觀察病情變化，為準(zhǔn)確及時制定診療決策提供更多信息。BNP及NT-proBNP對于AECOPD患者的預(yù)后評估價值目前仍有爭議，Gale等［7］進(jìn)行的一項包含140名COPD患者的前瞻性研究認(rèn)為NT-proBNP可以預(yù)測 COPD患者的生存時間，NT-proBNP升高的患者生存時間減少，但是不能預(yù)測住院時間。而Stolz等［8］的研究認(rèn)為BNP只可以預(yù)測需要住ICU的風(fēng)險，而不能預(yù)測短期及長期病死率。臨床應(yīng)用需引起注意。

由于NT-proBNP及BNP水平受個體差異的影響，包括性別、年齡、肥胖、腎功能等，因此臨床應(yīng)用中動態(tài)觀察變化相對于具體數(shù)值更為重要。同時，臨床中多種疾病均可能影響二者的數(shù)值，因此在應(yīng)用中應(yīng)注意排除干擾因素。而且應(yīng)該考慮到藥物對NT-proBNP濃度也有一定影響，一些糾正心衰的藥物如螺內(nèi)酯、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可以降低NT-proBNP濃度，而地高辛和β受體阻滯劑則可能增高NT-proBNP濃度［9］，應(yīng)引起注意。

1 Sudoh T，Kangawa K，Minamino N，et al.A new natriuretic peptide in poreine brail.Nature，1988，332:78-81.

2 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007修訂版).中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30:8-17.

3 梁劍，李斌愷，鄭云.腦鈉素水平變化在慢性阻塞性肺疾病病情監(jiān)測和預(yù)后評價中的意義.廣東醫(yī)學(xué)，2009，30:1087-1088.

4 Casals G，Ros J，Sionis A，et al.Hypoxia induces B-type natriuretic peptide release in cell lines derived from human cardiomyocytes.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，297:H550-H555.

5 Xia WJ，Huang YY，Chen YL，et al.Acute myocardial ischemia directly modulates the expression of brain natriuretic peptide at the transcriptional and translational levels via inflammatory cytokines.Eur J Pharmacol，2011，670:7-12.

6 Ogawa T，de Bold AJ.Brain natriuretic Peptide production and secretion in inflammation.J Transplant，2012，2012:962347.

7 Gale CP，White JE，Hunter A，et al.Predicting mortality and hospital admission in patients with COPD:significance of NT pro-BNP，clinical and echocardiographic assessment.J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2011，12:613-618.

8 Stolz D，Breidthardt T，Christ-Crain M，et al.Use of B-type natriuretic peptide in the risk stratification of acute exacerbations of COPD.Chest，2008，133:1088-1094.

9 Doust J，Lehman R，Glasziou P.The role of BNP testing in heart failure.Am Fam Physician，2006，74:1893-1898.