楊云仙，任美琴，梁友平

低密度脂蛋白（LDL）≥3.4 mmol／L的急性冠脈綜合征（ACS）患者需給予他汀類藥物降脂治療。但對于LDL＜3.4 mmol／L的急性冠脈綜合征患者就診降脂治療不需要，而重在調(diào)脂穩(wěn)定斑塊及抗炎等治療，故調(diào)脂應(yīng)用他汀類藥物劑量就成為爭論的焦點(diǎn)。太大量他汀類毒副作用不容忽視，太小劑量又起不到治療效果。本研究分析比較LDL＜3.4 mmol／L的ACS患者他汀類藥物使用不同劑量治療，C-反應(yīng)蛋白（CRP）的變化，討論他汀類藥物應(yīng)用有效劑量，從而間接指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年6月—2012年6月在我院心內(nèi)科住院治療的急性冠脈綜合征患者且LDL＜3.4 mmol／L共132例，通過門診病歷記錄或電話隨訪資料完整者共110例，中途有1 1例失訪。男7 4例，女3 6例，年齡3 5歲～8 0歲（6 1.4歲±11.3歲）。除外急慢性感染、全身免疫疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤患者、入院前2月服用調(diào)脂和／或非甾體抗炎藥和／或抗凝藥物。急性ST段抬高心肌梗死89例，包括前壁心肌梗死和／或下壁、后壁、右室心肌梗死。不穩(wěn)定型心絞痛21例。隨機(jī)分為三個(gè)劑量組：一組辛伐他汀10 mg治療組29例。二組先40 mg治療6周，后20 mg治療至12周，后改為10 mg治療組46例。三組40 mg治療組35例。3組患者的性別、年齡及心功能、肝功能、血脂［總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）］、心肌酶學(xué)（CKMB、CK）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）等無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由方差分析結(jié)果顯示：各劑量組入院臨床資料差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 3組患者臨床資料

1.2 研究方法 3組患者均常規(guī)抗血小板聚集、抗凝、擴(kuò)冠、防治心功能不全及心律失常、改善預(yù)后、適時(shí)PCI術(shù)等治療，再給予口服辛伐他?。阂唤M給予10 mg，二組先40 mg治療6周后20 mg治療至12周，后改為10 mg，三組給予辛伐他汀40 mg，均睡前頓服。6周化驗(yàn)CRP及血脂、肝功能等。12周再化驗(yàn)一次CRP及血脂、肝功能等。24周復(fù)查再化驗(yàn)一次CRP及血脂、肝功能。采用乳膠凝集免疫透射比濁法測定CRP，試劑盒由上海德賽診斷系統(tǒng)有限公司提供，OLYMPUSAU400全自動(dòng)生化分析儀（日本）。并隨訪（6～12）個(gè)月，觀察心血管病終點(diǎn)事件發(fā)生情況（包括死亡、再梗死、PCI術(shù)無復(fù)流、心絞痛惡化等）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，3組均數(shù)比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK方法分析，計(jì)數(shù)資χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 第6周各項(xiàng)指標(biāo)比較 6周時(shí)各劑量組CPR、GPT含量差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)SNK 兩兩比較可知，一組CPR含量顯著高于二組、三組。二組、三組GPT含量顯著高于一組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表2 第6周各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表2 第6周各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

組別 n CPR（mg／L） GPT（mmol／L） LDL（mmol／L） TC（mmol／L） TG（mmol／L）一組 29 6.49±4.64 24.98±13.66 2.22±0.46 3.75±0.69 1.60±0.41二組 46 2.52±2.08 38.48±21.74 2.20±0.43 3.61±0.58 1.53±0.50三組 35 2.04±1.61 39.56±18.47 2.12±0.42 3.54±0.65 1.36±0.43 F 值 22．71 4．98 0．45 1．04 2．27 P 0.00 0.009 0.63 0.35 0.11

2.2 第12周各項(xiàng)指標(biāo)（見表3）

表3 第12周各項(xiàng)指標(biāo)（±s）

表3 第12周各項(xiàng)指標(biāo)（±s）

組別 n CPR（ng／L） GPT（mmol／L） LDL（mmol／L） TC（mmol／L） TG（mmol／L）一組 29 2.21±2.35 34.05±33.80 1.96±0.40 3.39±0.60 1.36±0.31二組 46 1.31±1.11 32.59±14.87 2.18±0.47 3.69±0.56 1.55±0.64三組 35 1.17±0.91 35.95±13.48 2.13±0.48 3.61±0.56 1.44±0.30 F 值 2．638 0．140 2．054 2．340 1．301 P 0.076 0.869 0.133 0.101 0.277

2.3 第24周各項(xiàng)指標(biāo)比較（見表4）

表4 第24周各項(xiàng)指標(biāo)±s）

表4 第24周各項(xiàng)指標(biāo)±s）

組別 n CPR（mgl／L） GPT（mmgl／L） LDL（mmgl／L） TC（mmgl／L） TG（mmgl／L）一組 29 1.05±0.69 19.56±8.95 1.93±0.34 3.40±0.52 1.36±0.20二組 46 0.73±0.39 22.63±14.52 1.99±0.36 3.53±0.45 1.50±0.41三組 35 0.93±0.66 33.03±11.60 2.01±0.39 3.51±0.46 1.44±0.26 F 值 2．517 10．461 0．383 1．097 1．362 P 0.086 0.000 0.682 0.261 0.261

2.4 心臟病事件 2周時(shí)行PCI術(shù)無復(fù)流及TIMI＜2級等發(fā)生一組4例，二組1例，三組無。與一組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0151）。12周時(shí)二組1例發(fā)作心絞痛，門診心電圖未見異常，加用麝香保心丸好轉(zhuǎn)，24周時(shí)三組1例患者肺部感染誘發(fā)心力衰竭再次入院，相應(yīng)治療好轉(zhuǎn)出院，由χ2檢驗(yàn)確切概率法分析：各劑量組心臟事件發(fā)生率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

CRP是目前反應(yīng)冠脈炎癥的可靠指標(biāo)［1］。他汀類藥物在急性冠脈綜合征中治療中具有多效性，表現(xiàn)為調(diào)脂、減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)，降低炎性細(xì)胞的活性，并通過降低血小板反應(yīng)性，減少炎性細(xì)胞表達(dá)組織因子和內(nèi)源性纖維蛋白溶解來減少血栓形成危險(xiǎn)，全面改善內(nèi)皮功能［2］。本研究ACS早期應(yīng)用10 mg辛伐他汀患者2周時(shí)行介入治療，無復(fù)流現(xiàn)象、TIMI血流≤2級、造影劑滯留等事件發(fā)生與40 mg治療兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。冠脈介入患者他汀降脂治療是圍術(shù)期心肌損傷減少的唯一因素，并預(yù)防PCI術(shù)中心肌梗死發(fā)生［3］。治療后6周復(fù)查，3組血LDL無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CRP下降差異顯著。12周時(shí)比較三組血LDL均下降達(dá)（1.8～2.6）mmol／L以下，CRP達(dá)（1.5～2）mg／L。24周時(shí)3組比較血LDL均下降達(dá)（1.8～2.0）mmol／L以下，且基本正常水平，隨訪一年心血管終點(diǎn)事件發(fā)生無差異。三組不同劑量辛伐他汀治療期間均沒有嚴(yán)重不適癥狀，谷丙轉(zhuǎn)氨酶均沒有超出正常上限3倍以上，但40 mg組治療時(shí)GPT 6周時(shí)輕度升高，即肝功能損害，與10 mg組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對癥口服護(hù)肝片好轉(zhuǎn)，12周后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但持續(xù)至24周時(shí)40 mg組與20 mg、10 mg組比較GPT又有輕度升高（P＜0.05）。

從CRP變化中看出，冠心病不同時(shí)期炎癥反應(yīng)的程度不同，ACS炎癥反應(yīng)較穩(wěn)定型心絞痛強(qiáng)烈，故冠心病急性期（4周～6周）主張大劑量他汀，強(qiáng)調(diào)抗炎作用，盡快抑制炎癥反應(yīng)，減少血管病變部位中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，抑制脂質(zhì)沉積，改善內(nèi)皮功能，改善癥狀。本研究顯示在治療后各組（4～12）周時(shí)CRP水平均顯著下降，且與膽固醇及LDL水平下降無關(guān)，提示抗炎是獨(dú)立于調(diào)脂、降脂以外，但40 mg組下降更顯著。辛伐他汀的抗炎作用有著量效關(guān)系。早期應(yīng)用大劑量他汀能短期內(nèi)通過改變斑塊成分，抑制炎癥，降低炎癥介質(zhì)表達(dá)，穩(wěn)定病灶而減少再發(fā)事件發(fā)生。但（12～24）周后病情相對穩(wěn)定，即穩(wěn)定型心絞痛階段，CRP大致正常，側(cè)面反映炎癥反應(yīng)穩(wěn)定，故應(yīng)用他汀藥物重在調(diào)脂，防治膽固醇、LDL升高，使LDL維持在1.8 mmol／L以下，就能穩(wěn)定斑塊，防治脂質(zhì)沉積，全面改善內(nèi)皮功能，降低心血管事件發(fā)生［4］。冠心病患者生活習(xí)慣、血壓、血糖、飲食等比較注意，即激發(fā)血管炎癥反應(yīng)誘因消除，血脂異?？赡苄孕?，只要合適劑量他汀維持即可使血LDL達(dá)標(biāo)，另他汀劑量加倍，LDL僅進(jìn)一步下降6%，同時(shí)，隨著劑量增加，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加［5］。本研究中發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期小劑量（10 mg～20 mg）辛伐他汀維持，病情穩(wěn)定。

在冠心病發(fā)生不同階段可以選擇不同劑量他汀治療，早期（6周內(nèi)）大劑量強(qiáng)化，穩(wěn)定期小劑量維持，既給患者減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，又減少藥物副反應(yīng)，還達(dá)到治療目的；基于部分患者從一開始10 mg辛伐他汀治療，期間12周、24周各項(xiàng)指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨診1年與40 mg組心臟終點(diǎn)事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，冠心病危險(xiǎn)分層是血脂異常有效防治基礎(chǔ)，不同心血管病危險(xiǎn)程度的個(gè)體，開始降脂和降脂的目標(biāo)值不同［6］，選用的他汀劑量也就不同。本研究不足之處，早期（2周～4周）沒有IVUS指導(dǎo)比較斑塊穩(wěn)定性，后期患者不愿再配合行冠脈造影檢查斑塊消退情況；另病例數(shù)較少，觀察時(shí)間1年較短，可能不足以反映冠心病長期轉(zhuǎn)歸，文獻(xiàn)有報(bào)道強(qiáng)化他?。ㄐ练ニ?0 mg）比普通劑量（20 mg）治療組隨訪6年～7年主要心血管事件進(jìn)一步減少6%［8］，但從臨床觀察大劑量患者依從性差，胃腸功能不適、肝功能異常發(fā)生率高，自行調(diào)藥或停藥現(xiàn)象嚴(yán)重。

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