曲 丹,劉 洋,孟 一,尚青華,徐 浩
隨著對動脈硬化危險因素的深入認(rèn)識及積極控制,慢性心血管病的一級預(yù)防取得了令人鼓舞的進(jìn)展。然而,急性心血管事件(ACE)卻不斷上升,這不僅增加了患者生命健康的危害程度,同時也不斷增加家庭和社會的負(fù)擔(dān)。傳統(tǒng)的疾病評估模型有助于研究大樣本人群的遠(yuǎn)期預(yù)后,但不足以預(yù)告近期事件。中醫(yī)證候是患者個體、疾病以及社會、心理等綜合因素相互作用、相互影響的外在表征,對于構(gòu)建基于整體觀、系統(tǒng)論的預(yù)警體系具有重要意義。本研究基于臨床流行病學(xué)的前瞻性隊列研究,結(jié)合臨床事件隨訪,從研究患者的危險因素和中醫(yī)證候入手,較全面分析了冠心?。–HD)穩(wěn)定期患者各種情況與發(fā)生急性心血管事件的關(guān)系,建立早期預(yù)警模型,并應(yīng)用ROC 曲線評估該效能。
1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用國際心臟病學(xué)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷》制定標(biāo)準(zhǔn)[1]。冠心病辨證分型標(biāo)準(zhǔn)采用1990年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會心血管學(xué)會1990年10月修訂的“冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行臨床辨證[2]。急性心血管事件定義:心源性死亡;非致命性心肌梗死;復(fù)蘇成功的心臟驟停;腦卒中;需行血運(yùn)重建術(shù);因不穩(wěn)定型心絞痛或心衰住院。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn);既往有陳舊心肌梗死病史或經(jīng)冠脈造影檢查證實(shí)至少有一支冠脈血管狹窄≥50%;臨床表現(xiàn)為無癥狀、穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征超過1個月病情穩(wěn)定者;年齡≤80歲;簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):近1個月內(nèi)有感染、發(fā)熱、創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)史;活動性結(jié)核病或風(fēng)濕免疫疾病患者;嚴(yán)重心力衰竭,左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<35%者;合并嚴(yán)重瓣膜疾病或心肌?。缓喜?yán)重慢阻肺、肺心病或呼吸衰竭患者;已知的腎功能不全,男性血清肌酐>2.5mg/dL(221μmol/L),女性血清肌酐>2.0mg/dL(177μmol/L);已知的肝功能不全,基礎(chǔ)肝酶監(jiān)測>正常值的3倍或合并肝硬化;嚴(yán)重造血系統(tǒng)疾?。粐?yán)重精神病患者;惡性腫瘤;臟器移植;預(yù)期壽命小于3 年者。剔除標(biāo)準(zhǔn):患者依從性差,不愿配合信息調(diào)查和隨訪者;脫落:電話變動,未能進(jìn)行隨訪者;合并惡性疾病,預(yù)期生存期<1年者。
1.3 一般資料 選擇2007年10月—2009年9月就診于衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院心血管病中心門診的冠心病患者397例。
1.4 觀察指標(biāo) 詳細(xì)記錄病例報告(CRF)表和進(jìn)行實(shí)驗室檢查。CRF表中詳細(xì)記錄患者體質(zhì)特點(diǎn)、個人史、合并病,中醫(yī)癥狀、體征、舌象、脈象、辨證分型,理化檢查指標(biāo),治療情況等。冠脈造影及介入情況通過查閱患者住院病歷獲得。一年之后進(jìn)行隨訪,記錄事件的發(fā)生情況。數(shù)據(jù)管理采用My server5.0工具進(jìn)行數(shù)據(jù)管理,并采用雙人錄入,確保錄入準(zhǔn)確。
1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件。首先對各危險因素進(jìn)行單因素分析,影響心血管事件的多因素分析應(yīng)用二分類Logistic 回歸進(jìn)行檢驗,確定系數(shù)、95%的可信區(qū)間和OR值,以評價獨(dú)立因素對冠心病的影響。求出方程,并應(yīng)用ROC曲線來評價該模型預(yù)測1年內(nèi)發(fā)生ACE的效能,求出曲線下面積(AUC),根據(jù)最佳截斷點(diǎn)計算敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、陽性預(yù)報值、陰性預(yù)報值。
2.1 冠心病穩(wěn)定期患者1年內(nèi)發(fā)生急性心血管事件的單因素分析結(jié)果 基本資料(性別、年齡、體重指數(shù)、腰圍、收縮壓和舒張壓情況)、個人史(吸煙史、飲酒史、性格、工作情況、飲食習(xí)慣、運(yùn)動及家庭是否和睦等)情況、患者合并?。ㄐ募」K馈⒏哐獕?、糖尿病、高脂血癥、腦卒中、周圍血管?。?、心絞痛類型、心絞痛誘因、心絞痛發(fā)作部位、心絞痛性質(zhì)等,單因素分析結(jié)果:運(yùn)動(P=0.015)、心絞痛類型為自發(fā)性(P=0.009)、心絞痛性質(zhì)為絞痛(P=0.017)、部位位于背部(P=0.011),兩組比較有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.2 中醫(yī)證候 中醫(yī)主癥:胸痛、胸悶、氣短、乏力和心悸;中醫(yī)兼癥:發(fā)熱、畏寒、手足心熱、肢冷、自汗、盜汗、面紅、目赤、頭痛、頭暈、頭昏、眼花、耳鳴、口干欲飲、口干不欲飲、口苦、口臭、口粘、口淡無味、口瘡、咽痛、惡心/嘔吐、燒心/反酸、胃痛、胃脘脹、脅脹、腹脹、浮腫、肢麻、肢顫、腰酸、氣喘、咳嗽、咯痰、頭脹。中醫(yī)辨證:痰濁、血瘀、氣滯、氣虛、陽虛、陰虛。逐一進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了胸悶(P=0.011)、口臭癥狀(P=0.039)在兩組比較中有統(tǒng)計學(xué)意義外,其他癥狀對心血管事件均無顯著影響。
2.3 實(shí)驗室檢查 除了指標(biāo)ApoA1在兩組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013)外,其他指標(biāo)均未對事件產(chǎn)生顯著性影響。再進(jìn)一步分層分析ApoA1(0,ApoA1<1.1g/L;1,ApoA1≥1.1g/L)、hs-CRP(hs-CRP<1 mg/L;1,hs-CRP≥1 mg/L),兩組比較有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表1。
表1 hs-CRP分層、ApoA1分層與心血管事件的單因素分析
2.4 冠心病穩(wěn)定期患者心血管事件相關(guān)危險因素多因素分析
將上述經(jīng)單因素分析后有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行二分類Logistic 回歸分析,求出回歸系數(shù)β、95%可信區(qū)間、OR 值,并求出方程。詳見表2。
腦卒 中 病 史、運(yùn) 動、ApoA1 分 層、hs-CRP 分 層、癥 狀 胸 悶經(jīng)分析具有統(tǒng)計學(xué)意義。初步得出回歸方程:Logit(p)=-2.319-0.779(ApoA1分層)-0.978運(yùn)動+0.908腦卒中病史+0.877(hs-CRP分層)+0.797胸悶。此方程為預(yù)測冠心病穩(wěn)定期患者1年內(nèi)發(fā)生心血管事件的預(yù)警模型。
2.5 應(yīng)用ROC曲線評價回歸方程的預(yù)測效能 繪制ROC 曲線,求出:AUC=0.744。
2.6 確定最佳截斷點(diǎn) 方框內(nèi)的Youden指數(shù)為最佳截斷點(diǎn),由此計算出該模型的評價指標(biāo)。詳見表3。
表3 模型的各個評價指標(biāo)
目前發(fā)現(xiàn)的CHD 危險因素近200 種,對這些因素的認(rèn)識與控制,不僅在CHD 的一級預(yù)防中有重要作用,對于ACE 的一級預(yù)防同樣具有重要意義。
發(fā)生心血管事件的患者事先大多數(shù)無明顯癥狀,如何早期識別此類冠心病患者,進(jìn)而加強(qiáng)干預(yù)措施無疑具有重要意義。疾病預(yù)警是指利用綜合手段和方法,對某種疾病在未來時間的發(fā)生進(jìn)行早期個體或群體的預(yù)測和預(yù)報,并科學(xué)地評估風(fēng)險狀態(tài),進(jìn)而提出具體的防治措施,這有助于降低疾病危害程度,減少衛(wèi)生資源浪費(fèi)[3,4]。
本研究基于臨床流行病學(xué)的前瞻性隊列研究,結(jié)合臨床事件隨訪,從研究患者的危險因素和中醫(yī)證候入手,較全面分析了CHD穩(wěn)定期患者各種情況與發(fā)生ACE的關(guān)系。結(jié)果顯示腦卒中病史、運(yùn)動、ApoA1分層、hs-CRP分層、癥狀胸悶具有統(tǒng)計學(xué)意義。運(yùn)動、指標(biāo)ApoA1 與心血管事件成負(fù)相關(guān),腦卒中病史、胸悶、hs-CRP分層為正相關(guān),由此得出回歸方程:Logit(p)=-2.319-0.779(ApoA1分層)-0.978運(yùn)動+0.908腦卒中病史+0.877(hs-CRP 分層)+0.797 胸悶,此方程為預(yù)測CHD 穩(wěn)定期患者1年內(nèi)發(fā)生心血管事件的預(yù)測模型。
為評價模型的效能,本研究應(yīng)用ROC 曲線來分析。ROC曲線是1995年被美國國家臨床實(shí)驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會批準(zhǔn)用作實(shí)驗室試驗的臨床準(zhǔn)確性評價準(zhǔn)則,它將某試驗的靈敏度及特異性聯(lián)系起來,是一種全面的、科學(xué)的評價檢驗項目的方法。AUC越大,其診斷價值越大,AUC 接近0.5 時,無診斷意義;AUC<0.7,表示診斷準(zhǔn)確率較低;AUC 在0.7~0.9表示診斷準(zhǔn)確性中等;AUC>0.9時,表示診斷有較高的準(zhǔn)確性[5]。本研究中求出的新模型AUC 為0.744,表明其診斷有中等的準(zhǔn)確性。再根據(jù)ROC曲線不同截斷點(diǎn)的敏感度、特異度比較,求出本模型的最佳截斷點(diǎn),即Youden指數(shù)最大(Youden指數(shù)=敏感度+特異度-1)。預(yù)測模型中最大的Youden指數(shù)為0.436,與其相對的敏感度為81.4%,特異度為62.2%。此模型對于CHD 穩(wěn)定期患者1年內(nèi)發(fā)生心血管事件具有良好的預(yù)測效能,提示CHD 隨訪中發(fā)生的心血管事件已經(jīng)有81.4%可以被篩選出來,未發(fā)生事件的人群有62.2%以上可通過該預(yù)警模型系統(tǒng)排除在高危人群外。
似然比提供同敏感度和特異度一類的信息,并用于計算陽性或陰性試驗結(jié)果的患病概率。表示一個診斷試驗結(jié)果出現(xiàn)在有病受試者和出現(xiàn)在無病受試者的比值的大小,代表了一個診斷性試驗區(qū)分有病和無病的能力大小。本模型陽性似然比為2.153,說明應(yīng)用本模型篩選的高?;颊甙l(fā)生ACE 的機(jī)會是未應(yīng)用本模型篩選發(fā)生心血管事件的2.153倍;陰性似然比為0.299,是指發(fā)生ACE 患者不符合本模型的可能是未發(fā)生事件患者的0.299倍。似然比擺脫了對一個試驗結(jié)果簡單的正常和異常分類,而是根據(jù)臨界值的敏感度和特異度來描述診斷試驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。
根據(jù)診斷性試驗的結(jié)果來判斷受試者的患病概率稱為預(yù)測值。陽性預(yù)測值是診斷試驗陽性的受試者中,標(biāo)準(zhǔn)診斷有病的病例(真陽性)所占的比例。陰性預(yù)測值是診斷試驗結(jié)果為陰性的受試者中,標(biāo)準(zhǔn)診斷證實(shí)無病的受試者(真陰性)所占的比例。本試驗的預(yù)警模型陽性預(yù)測值為0.218,陰性預(yù)測值為0.964。預(yù)測值是一個容易受患病率影響的指標(biāo),本研究人群的發(fā)病率為11.1%,比較低,所以陽性預(yù)測值偏低。
本課題應(yīng)用Logistic 回歸篩選出CHD 穩(wěn)定期患者發(fā)生心血管事件的危險因素,建立早期預(yù)警模型,并應(yīng)用ROC 曲線來評價此模型的效能。此模型與傳統(tǒng)的模型相比,主要應(yīng)用于預(yù)測1年內(nèi)患者發(fā)生心血管事件的危險,而且還納入了中醫(yī)證候內(nèi)容。由于本課題目前只是階段性分析結(jié)果,樣本量還偏小,隨著樣本數(shù)擴(kuò)大和多中心分析,結(jié)論還可能進(jìn)一步完善,預(yù)警效能會進(jìn)一步增加,并更有代表性,但這種“治未病”的理念和早期預(yù)警方法,無疑會使臨床醫(yī)生在工作中能夠根據(jù)患者個體的差異,結(jié)合多種指標(biāo),科學(xué)地評估疾病的風(fēng)險狀態(tài),識別高?;颊撸⒅贫ǔ鼍唧w的防治措施以進(jìn)一步減少心血管事件的發(fā)生。
[1] 國際心臟病學(xué)會和協(xié)會世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組.缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)[J].中華心血管病雜志,1981,9(1):75-76.
[2] 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會心血管專業(yè)委員會.冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,1991,11(5):257-258.
[3] 徐浩,陳可冀.從對動脈粥樣硬化認(rèn)識轉(zhuǎn)變看中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢與切入點(diǎn)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,27(1):5-7.
[4] 徐浩,陳可冀.冠心病易損斑塊與中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)的實(shí)踐與思考[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2006,4(11):941-942.
[5] 沈嬙,宋光輝,張建興,等.Logistic 回歸及ROC 曲線綜合評價超聲造影對乳腺癌的診斷價值[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(7):1058-1060.