姜春和(綜述)，孫慶芳(審校)

(天津市安寧醫(yī)院藥劑科，天津 300300)

1 非苯二氮卓類(lèi)藥物

本類(lèi)藥物選擇性地結(jié)合GABA受體以及ω1受體，從而達(dá)到催眠效果。其特征為起效快、睡眠時(shí)間延長(zhǎng)、增加深睡眠、不改變自然睡眠結(jié)構(gòu)、無(wú)宿醉感。主要品種有唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、右佐匹克隆(eszopiclone)、扎來(lái)普隆(zaleplon)等。

1.1唑吡坦 屬咪唑基吡啶類(lèi)藥物，此藥物與ω1受體結(jié)合后，選擇性地作用于GABAα受體，增加GABA對(duì)GABAα結(jié)合位點(diǎn)的親和性，開(kāi)放氯離子通道，啟動(dòng)細(xì)胞膜的超極化，繼而抑制神經(jīng)細(xì)胞元激動(dòng)，從而起到催眠效果。另外，唑吡坦緩釋制劑在縮短入睡潛伏期的同時(shí)，還能有效地延長(zhǎng)深睡眠時(shí)間[2]。此藥品相對(duì)安全性較高，既往有研究顯示唑吡坦能顯著地改善急性腦卒中后的失眠，并可促進(jìn)日常生活活動(dòng)能力的提高[3]。其代謝特征為口服生物利用度約為70%，30 min至3 h后血藥濃度達(dá)到峰值，血漿蛋白結(jié)合率約為92%，血漿消除半衰期約為2.4 h。其體內(nèi)代謝為肝臟代謝，經(jīng)尿液和糞便排泄，無(wú)肝臟酶誘導(dǎo)作用。此藥品常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、惡心和乏力。有研究[4-5]報(bào)道，唑吡坦可能會(huì)引起異常睡眠行為，如睡行癥、夢(mèng)駕癥或在明顯睡眠狀態(tài)下準(zhǔn)備食物、進(jìn)食、打電話和性交等。美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)及澳大利亞治療商品管理局(Therapeutic Goods Administration,TGA)均要求唑吡坦藥品說(shuō)明書(shū)加入黑框警示，提示該藥可能與危險(xiǎn)復(fù)雜的睡眠行為相關(guān)，并建議唑吡坦限于短期使用，在嚴(yán)密醫(yī)療監(jiān)護(hù)下最長(zhǎng)可使用4周。此藥品可能對(duì)胎兒發(fā)育造成影響，有臨床觀察發(fā)現(xiàn)，孕期服用唑吡坦分娩低出生體質(zhì)量?jī)骸⒃绠a(chǎn)兒、小于胎齡兒及先天畸形兒的風(fēng)險(xiǎn)較未服用者高[6]。

1.2佐匹克隆 也是一種速效催眠藥，在常規(guī)劑量下具有鎮(zhèn)靜、催眠和肌肉松弛作用，能延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，提高睡眠質(zhì)量，減少夜間覺(jué)醒和早醒次數(shù)，次晨殘余作用低。此藥品屬環(huán)吡咯酮類(lèi)化合物，口服吸收迅速，90 min至2.0 h達(dá)峰，生物利用度為80%，血漿蛋白結(jié)合率為45%，消除半衰期約為5 h，連續(xù)多次用藥無(wú)藥物蓄積情況。但如果大劑量長(zhǎng)期用藥突然停藥則可引起戒斷癥狀。肌無(wú)力患者、失代償?shù)暮粑δ懿蝗颊呒?5歲以下兒童青少年禁用。常見(jiàn)不良反應(yīng)為口苦、口干、宿醉、惡心、噩夢(mèng)、胃痛、焦慮與頭痛等[7]。

右佐匹克隆的不良反應(yīng)有口苦、頭暈、嗜睡、乏力、惡心、嘔吐等輕度消化系統(tǒng)癥狀和失眠等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這些不良反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間短，癥狀較輕，一般不會(huì)影響患者的生活能力，可自行緩解，在停藥后短時(shí)間內(nèi)不良反應(yīng)癥狀可消失。

2 褪黑素受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物

褪黑素是由松果體分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，具有抗氧化、調(diào)節(jié)生殖功能，也能在通過(guò)特異性褪黑素受體介導(dǎo)下調(diào)節(jié)睡眠覺(jué)醒周期[17]。褪黑素受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物主要通過(guò)激動(dòng)褪黑素1、褪黑素2受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。目前，褪黑素受體激動(dòng)劑主要包括雷美替胺(ramelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)、特斯美爾通(tasimelteon)等臨床常見(jiàn)類(lèi)型。

2.1雷美替胺 此藥2005年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療失眠，是首個(gè)不作為特殊管制的失眠癥治療藥物。主要機(jī)制為高選擇性激動(dòng)褪黑素1、褪黑素2受體引起催眠作用。其口服時(shí)84%藥物被吸收，半衰期1 h至156 min，主要代謝途徑為肝臟代謝，不良反應(yīng)少，可不依據(jù)年齡和性別調(diào)整用藥劑量。

多項(xiàng)臨床研究認(rèn)為，雷美替胺對(duì)成人慢性失眠及老年人慢性原發(fā)性失眠均有較好的療效[18-19]。而對(duì)于短暫性失眠以及慢性失眠患者，此藥也能明顯縮短主觀的睡眠潛伏期，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，并且不影響睡眠結(jié)構(gòu)[20-21]。另有研究表明，此藥能明顯縮短阻塞性睡眠呼吸暫停并伴有失眠的老年患者的客觀睡眠潛伏期[22]。頭痛、疲勞和嗜睡是此類(lèi)藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)。

2.2阿戈美拉汀 此藥是褪黑素1和褪黑素2受體激動(dòng)劑和5-羥色胺2C受體拮抗劑，不僅促睡眠效應(yīng)，還具有抗抑郁效應(yīng)。Quera Salva等[23]的開(kāi)放性研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀可顯著改善重度抑郁患者的睡眠效率、延長(zhǎng)入睡到覺(jué)醒的時(shí)間、增加慢波睡眠，并且不影響快速眼動(dòng)的數(shù)量和密度。另有研究顯示，阿戈美拉汀可改睡眠障礙患者睡眠效率，增加慢波睡眠和δ波頻率，并且不影響快速動(dòng)眼睡眠的潛伏期和數(shù)量[24]。Hale等[25]采用隨機(jī)雙盲對(duì)照的方法發(fā)現(xiàn)，與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀相比，阿戈美拉汀具有較好的抗抑郁效果，并能有效地改善睡眠。

2.3特斯美爾通 此藥也是一種新型褪黑素受體激動(dòng)劑，Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，特斯美爾通能縮短睡眠潛伏期、改善睡眠效率；Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，特斯美爾通能縮短睡眠潛伏期、改善睡眠效率和促進(jìn)睡眠的維持，其不良事件發(fā)生率與安慰劑相似，此藥具有治療晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙和短暫失眠的價(jià)值[26]。

3 其他新型催眠藥物

3.1多塞平、曲唑酮、米氮平 近年來(lái),抗抑郁藥作為鎮(zhèn)靜催眠藥在失眠患者中的應(yīng)用逐漸上升。美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)小劑量(3～6 mg)鹽酸多塞平用于治療成人失眠癥。多塞平能夠有效地改善成人和老年失眠患者的主客觀睡眠質(zhì)量，且頭痛和嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率較低[27]。另外，曲唑酮也能延長(zhǎng)3期睡眠時(shí)間，減少睡眠覺(jué)醒次數(shù)和覺(jué)醒時(shí)間，并且對(duì)快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠期和睡眠起始無(wú)明顯影響，宿醉反應(yīng)也較少[28]。另有研究顯示，米氮平也能延長(zhǎng)3、4期睡眠時(shí)間和快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠潛伏期，減少覺(jué)醒時(shí)間，從而改善抑郁癥患者的主客觀睡眠質(zhì)量[29]。

其他一些藥物，如抗組胺類(lèi)藥、喹硫平和奧氮平等也有鎮(zhèn)靜催眠作用，但這些藥物多具有明顯的不良反應(yīng)，一般情況下不推薦用于治療原發(fā)性失眠。

3.2APD125與噻加賓(tiagabine) APD125是一種有效的選擇性5-羥色胺2受體反向激動(dòng)劑，其特征為只影響配體依賴(lài)型受體的活性，不影響受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在原配體存在或缺失的情況下都可阻斷受體活性。有研究顯示，APD125可提高睡眠的持續(xù)度，減少覺(jué)醒、微覺(jué)醒及睡眠時(shí)相轉(zhuǎn)換的次數(shù)，增加慢波睡眠等作用[30]。噻加賓是一種抗癲癇藥物，多用于癲癇的治療。近期有研究顯示，噻加賓能提高老年人的睡眠效率和慢波睡眠水平[31]。

4 小 結(jié)

臨床理想的鎮(zhèn)靜催眠藥物應(yīng)具備服用方便、快速誘導(dǎo)睡眠、對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)無(wú)影響、消除快、無(wú)次日殘留作用、不影響記憶功能、無(wú)呼吸抑制作用、無(wú)藥物相互作用、無(wú)依賴(lài)或戒斷癥狀等特點(diǎn)。隨著制藥技術(shù)的發(fā)展，近幾年來(lái)諸多新型鎮(zhèn)靜催眠藥物的研究取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，越來(lái)越多符合理想鎮(zhèn)靜催眠藥物標(biāo)準(zhǔn)的新型藥物被不斷地發(fā)現(xiàn)并用于臨床，但不可否認(rèn)的是，目前仍然缺乏理想的催眠藥物。為達(dá)到理想鎮(zhèn)靜催眠藥這一目標(biāo)，尚需更大的努力。目前鎮(zhèn)靜催眠藥物仍是臨床上治療失眠的主要手段，選擇合適的藥物，制訂個(gè)體化治療方案，合理用藥，注意療效和不良反應(yīng)的進(jìn)一步評(píng)估，是擺在醫(yī)師藥師面前的重要課題。

[1] Obermeyer WH,Benca RM.Effects of drugs on sleep[J].Neurol Clin,1996,14(4):827-840.

[2] Krystal AD，Erman M，Zammit GK，etal.Long-term efficacy and safety of zolpidem extended-release 12.5 mg,administered 3to 7 nights per week for 24 weeks，in patients with chronic primary insomnia：a 6-month，randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group，multicenter study[J].Sleep，2008，31(1)：79-90.

[3] 張莉莉，張?zhí)K利.酒石酸唑吡坦片對(duì)急性腦卒中后失眠的治療觀察[J].海峽藥學(xué)，2012，24(2)：199-200.

[4] National Institutes of Hational Institutes of Health State of the Science Conference Statement on Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults,June 13-15,2005[J].Sleep,2005,28(9):1049-1057.

[5] Ganzoni E,Santoni JP，Chevillard V,etal.Zolpidem in insomnia:a 3-year post-marketing surveillance study in Switzerland[J].J Int Med Res,1995,23(1):61-73.

[6] Wang LH,Lin HC,Lin CC,etal.Increased risk of adverse pregnancy outcomes in women receiving zolpidem during pregnancy[J].Clin Pharmacol Ther,2010,88(3):369-374.

[7] 余銀亮，阮召銳，陳明，等.右佐匹克隆治療失眠癥療效分析與評(píng)價(jià)[J].臨床合理用藥雜志，2011，4(9C):37.

[8] Davies M，Newell JG，Derry JM,etal.Characterization of the interaction of zopiclone with r-aminobutyric acid type a receptors[J].Mol Pharmacol,2000,58(4):756-762.

[9] Zammit GK，McNabb LJ，Caron J，etal.Efficacy and safety of eszopiclone across 6-weeks of treatment for primary insomnia[J].Curr Med Res Opin，2004，20(12)：1979-1991.

[10] Rosenberg R,Caron J,Roth T,etal.An assessment of the efficacy and safety of eszopiclone in the treatment insomnia in healthy adults[J].Sleep Med,2005,6(1):15-22.

[11] 王瑞霞，魏兆甫.失眠的用藥選擇[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16(3)：87-88.

[12] Ebbens MM,Verster JC.Clinical evaluation of zaleplon in the treatment[J].Nat Sci Sleep,2010,6(17):115-126.

[13] Doghramji PP.Treatment of insomnia with zaleplon,a novel sleep medication[J].Int J Clin Pract,2001,55(5):329-334.

[14] Sanger DJ,Morel E,Perrault G.Comparison of the pharmacological profiles of the hypnotic drugs,zaleplon and zolpidem[J].Eur J Pharmacol,1996,313(1/2):35-42.

[15] 陳晉東,趙靖平,國(guó)效峰,等.扎來(lái)普隆膠囊治療失眠癥的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)[J].中國(guó)新藥雜志,2005,14(1):96-98.

[16] 王素俠，秦玲，唐媛，等.扎來(lái)普隆與佐匹克隆治療失眠癥的有效性及安全性對(duì)比的Meta分析[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2013，39(1)：104-107.

[17] Srinivasan V，Spence DW,Pandi-Perumal SR，etal.Jet lag：therapeutic use of melatonin and possible application of melatonin analogs[J].Travel Med Infect Dis，2008，6(1/2)：17-28.

[18] 周俊翔，吳逢波，唐堯.雷美替胺治療成人慢性失眠的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2012,12(3):314-319.

[19] 周俊翔，余文韜，吳斌，等.雷美替胺治療老年人慢性原發(fā)性失眠的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥房，2011,22(38):3593-3596.

[20] Mini L，Wang-Weigand S，Zhang J.Ramelteon 8 mg/d versus placebo in patients with chronic insomnia：post hoc analysis of a 5-week trial using 50% or greater reduction in latency to persistent sleep as a measure of treatment effect[J].Clin Ther，2008，30(7)：1316-1323.

[21] Uchiyama M，Hamamura M，Kuwano T，etal.Evaluation of subjective efficacy and safety of ramelteon in Japanese subjects with chronic insomnia[J].Sleep Ned，2011，12(2)：119-126.

[22] Gooneratne NS，Gehrman P，Curubhagavatula I，etal.Effectiveness of ramelteon for insomnia symptoms in older adults with obstructive sleep apnea：a randomized placebo-controlled pilot study[J].J Clin Sleep Med,2010，6(6)：572-580.

[23] Quera Salva MA,Vanier B,Laredo J,etal.Major depressive disorder,sleep EEG and agomelatine:an open-label study[J].Int J Neuropsychopharmacol,2007,10(5):691-696.

[24] Quera-Salva MA,Lemoine P,Guilleminault C.Impact of the novel antidepressant agomelatine on disturbed sleep-wake cycles in depressed patients[J].Hum Psychopharmacol,2010,25(3):222-229.

[25] Hale A,Corral RM,Mencacci C,etal.Superior antidepressant efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe MDD patients:a randomized,double-blind study[J].Int Clin Psychopharmacol,2010,25(6):305-314.

[26] Rajaratnam SM，Polymeropoulos MH，F(xiàn)isher DM，etal.Melatonin agonist tasimelteon(VEC-162)for transient insomnia after sleep-time shift：two randomised controlled multicentre trials[J].Lancet,2009,373(9662)：482-491.

[27] Owen RT.Selective histamine H(1) antagonism:a novel approach to insomnia using low-dose doxepin[J].Drugs Today,2009,45(4):261-267.

[28] Roth AJ,McCall WV,Liguori A.Cognitive,psychomotor and polysomnographic effects of trazodone in primary insomniacs[J].J Sleep Res,2011,20(4):552-528.

[29] Shen J,Chung SA,Kayumov L,etal.Polysomnographic and symptomatological analyses of major depressive disorder patients treated with mirtazapine[J].Can Psychiatry,2006,51(1):27-34.

[30] Rosenberg R,Seiden DJ,Hull SG,etal.APD125,a selective serotonin 5-HT(2A) receptor inverse agonist,significantly improves sleep maintenance in primary insomnia[J].Sleep,2008,31(12):1663-1671.

[31] 王桂芝，胡海濤，高健，等.鎮(zhèn)靜催眠藥物的研究進(jìn)展[J].中外醫(yī)療，2009,28(19):101-103.