劉舉珍 盧穎州 錢 敏 楊興華 何 燕 何 電，＊

1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（呼和浩特市，010010）；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院產(chǎn)科；3.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院

唐氏綜合征是人類常見的染色體異常疾病，在活產(chǎn)兒中的發(fā)病率為1／600～1／800。該病可致患兒中、重度智力障礙，給患者家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔和心理負擔。至今仍缺乏對該病有效的治療手段，目前唯一有效可行的措施是進行唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查，及早發(fā)現(xiàn)高風險人群并進行產(chǎn)前診斷，及時采取相應(yīng)的干預(yù)措施。目前國內(nèi)普遍使用的是“孕中期唐氏篩查”方案，即在孕16～20周，通過孕母年齡、甲胎蛋白（AFP）、游離人絨毛膜促性腺激素（F－HCG）和血清游離雌三醇（uE3）等指標進行篩查。有研究表明，目前該檢測方法靈敏度為78%，假陽性率7.8%～10%［1］。Wald等［2］將風險切割值定為1∶250，假陽性率為5%時，靈敏度僅為67%。此外，孕中期確診為唐氏綜合征進行引產(chǎn)較早期確診對孕婦造成更大的身體和心理傷害。因此，仍然需要更準確、可靠的篩查方法，盡早對唐氏綜合征的胎兒進行篩查，以便更早地采取干預(yù)措施。當前公認的孕早期篩查指標包括：妊娠相關(guān)血漿蛋白（PAPP）聯(lián)合F －HCG、胎兒頸項透明層（NT）等。但該“孕早期三聯(lián)篩查”方案的靈敏度和特異度等指標國內(nèi)外報道不一致，存在差異［3－5］。因此，本研究通過meta分析方法，評估PAPP聯(lián)合FHCG、NT篩查唐氏綜合征的價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源和文獻檢索

Medline（PubMed）、EMBase、Cochrane library、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻光盤數(shù)據(jù)庫（CBM）等6種相關(guān)的數(shù)據(jù)庫；Google、百度等商業(yè)搜索引擎網(wǎng)上檢索。文種限中文和英文，發(fā)表時間不做限定，截止時間到2014年6月9日。

英文關(guān)鍵詞和檢索式為（以PubMed為例）：＃1 （（pregnancy associated plasma protein［Title／Abstract］）OR Pregnancy Associated alpha Plasma Protein［Title／Abstract］OR PAPP［Title／Abstract］；＃2 （（（Down＊ syndrome［Title／Abstract］）OR Trisomy 21［Title／Abstract］）OR DS［Title／Abstract］） OR Mongolism ［Title／Abstract］；＃3（（（Human chorionic gonadotropin［Title／Abstract］）OR hcg［Title／Abstract］）OR bhcg［Title／Abstract］）OR beta human chorionic gonadotropin［Title／Abstract］；＃4 （early pregnan＊）OR （first trimester）；＃5 （nuchal translucency）OR NT；＃6（pseudo positive＊）OR （pseudo negative＊）OR （false positive＊）OR （false negative＊）OR （true positive＊）OR （true negative＊）OR tp＄ OR fp＄ OR fn＄ OR tn＄ OR sensitive＊OR specific＊ OR roc OR auc；＃1AND ＃2AND＃3AND＃4AND＃5AND＃6。

中文關(guān)鍵詞和檢索式為（以萬方數(shù)據(jù)庫為例）：（人絨毛膜促性腺激素＋Β人絨毛膜促性腺激素＋HCG＋BHCG）＊ 主題：（唐氏綜合征 ＋21三體綜合征＋ 先天愚型）＊ 主題：（妊娠相關(guān)血漿蛋白＋PAPP＋PAPP－A）＊ 主題：（頸后透明帶 ＋ 透明帶 ＋ 胎兒頸后透明帶 ＋ 透明層）＊ Date：－2014。根據(jù)其他數(shù)據(jù)庫的特征，檢索時對檢索式進行相應(yīng)的調(diào)整。同時本文對相關(guān)綜述的參考文獻進行了手工檢索，包括《中國優(yōu)生與遺傳雜志》、《檢驗醫(yī)學(xué)與臨床》、《實用婦產(chǎn)科雜志》、《國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志》和《中國兒童保健雜志》。當某些篇文獻涉及同一患者群體時，只納入患者數(shù)目最多或隨訪時間最長的研究，以避免數(shù)據(jù)重復(fù)。

1.2 納入標準

納入文獻：①研究類型為診斷性或篩檢試驗，包括前瞻性和回顧性設(shè)計；②至少應(yīng)同時包括PAPPA，HCG和NT 3個指標；③由于方法學(xué)和計算公式的不同，唐氏篩查高風險臨界值為1／300～1／200；④在孕早期（8～14周）篩查；⑤能直接或間接提取“孕早期三聯(lián)篩查”的真陽性、假陽性、假陰性及真陰性值；⑥以分娩結(jié)局作為篩查的“金標準”。結(jié)局指標包括：孕期經(jīng)羊水和臍血培養(yǎng)確診為唐氏綜合征；⑦分娩后根據(jù)臨床癥狀和體征確診為唐氏綜合征，相關(guān)部門登記確認為唐氏綜合征。

1.3 排除標準

翻譯國外文獻的報道；唐氏綜合征患兒的數(shù)量＜5例或失訪＞20%；該研究數(shù)據(jù)與其他研究重復(fù)；該研究數(shù)據(jù)不全，未報道或無法計算篩查指標值；原始數(shù)據(jù)不嚴謹，不能提取完整的四格表信息；不符合診斷試驗設(shè)計；沒有獲得研究對象的分娩結(jié)局。

1.4 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價和資料提取

參考系統(tǒng)評價中評價診斷性研究質(zhì)量的工具—QUADAS評價條目［6］，對納入的研究進行質(zhì)量評價。在本研究中刪除了其中2個條目：①金標準和待評價試驗檢測的間隔時間是否足夠短，以避免出現(xiàn)疾病病情變化。②金標準試驗的結(jié)果判讀是否是在不知曉待評價試驗結(jié)果的情況下進行。因為在“孕早期三聯(lián)篩查”完成后，所有研究對象的病情不會發(fā)生改變；此外，由于本研究的結(jié)局指標為分娩結(jié)局，知曉待評價試驗結(jié)果不會改變結(jié)局的判別。

納入的每篇文獻提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表年限、研究設(shè)計類型、國家、發(fā)表的期刊、胎齡、樣本量、孕婦的平均年齡、篩查方法、觀察結(jié)局指標、混雜因素（雙胎、吸煙等）、未調(diào)整及調(diào)整混雜因素影響后的真陽性、假陽性、假陰性及真陰性值及其95%CI。數(shù)據(jù)提取由兩名研究人員獨立進行，當意見不一致時由另一名評價員復(fù)審，經(jīng)協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

釆用 Meta Disc 1.4軟件進行統(tǒng)計分析［7］。異質(zhì)性檢驗分為閾值效應(yīng)和非閾值效應(yīng)：閾值效應(yīng)通過靈敏度對數(shù)與（1－特異度）對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)進行檢驗；非閾值效應(yīng)通過DOR的Cochran Q值進行檢驗。若不存在異質(zhì)性，則計算各研究的匯總靈敏度、特異度、陽性似然比（PLR）、陰性似然比（NLR）、診斷優(yōu)勢比（DOR）及其95%CI。若存在異質(zhì)性，則擬合sROC曲線和計算ROC曲線下面積（AUC）；如果異質(zhì)性是由非閾值效應(yīng)所致，則進行亞組分析，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻122篇，其中中文45篇，英文77篇；排除20篇重復(fù)文獻，最后得到相關(guān)文獻102篇。根據(jù)文獻的納入和排除標準，最終用于meta分析的文獻為12篇，中文4篇，英文8篇（納入分析研究的基本特征見表1）。其中唐氏綜合征患兒783例，正常嬰兒213 943例。

2.2 納入研究的方法學(xué)評價結(jié)果

有兩項研究（文獻3和4）病例組和對照組未接受相同的金標準試驗，因此證據(jù)等級為B級；所有研究都未報道難以解釋的中間結(jié)果。納入分析的12項研究大多數(shù)為A級證據(jù)，證據(jù)等級較高（表2）。

表2 納入研究的方法學(xué)評價結(jié)果

2.3 異質(zhì)性檢驗

對納入的12篇文獻進行異質(zhì)性檢驗，由于靈敏度對數(shù)與（1－特異度）對數(shù)之間不存在相關(guān)性（Spearman R＝0.273，P＝0.390），因此不存在因閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性；Diagnostic OR分析結(jié)果顯示Cochran Q＝17.2，P＝0.102，表明這些研究之間也不存在因非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。見圖1。

圖1 非閾值效應(yīng)異質(zhì)性檢驗

2.4 合并統(tǒng)計量

由于納入的12項研究不存閾值異質(zhì)性和非閾值異質(zhì)性，因此可認為這些研究之間是同質(zhì)的，可以進行合并。合并后的靈敏度為88%（95%CI：0.86～0.90），特異度為95%（95%CI：0.95～0.95），結(jié)果表明當假陽性為5%時，篩查結(jié)果的靈敏度為88%（見圖2、3）。AUC為0.97，陽性似然比為19.17（95%CI：16.8～21.9）。

圖2 靈敏度匯總結(jié)果

圖3 特異度匯總結(jié)果

3 討論

本次meta分析結(jié)果顯示，在假陽性為5%的條件下，PAPP－A聯(lián)合F－HCG、NT篩查唐氏綜合征的靈敏度為88%，ROC曲線下面積為0.97，陽性似然比為19.17。有研究報道，當假陽性率為5%時，“孕中期三聯(lián)篩查”的靈敏度僅為69%（95%CI：63%～74%）［4］。因此，“孕早期三聯(lián)篩查”具有較高的實用價值。

有研究表明，孕12周前是PAPP－A定量測定的適宜時間，在孕早期，唐氏兒孕婦的血清PAPP－A水平與正常孕婦相比明顯下降［17］。孕早期唐氏兒母體血清F－HCG較正常孕婦約升高2.11MOM。Noble等［18］對76例唐氏綜合征胎兒及800例正常胎兒，在孕10～14周時測定母體F－HCG濃度，發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征胎兒的母體血清F－HCG濃度高于正常胎兒，其靈敏度為28.9%，假陽性率為5%。而在孕11～14周超聲檢查時，唐氏胎兒NT會表現(xiàn)明顯增厚［19］。一項超過20萬名孕婦、唐氏兒超過900例的大規(guī)模研究表明，當假陽性率為1%時，通過NT篩查可檢出60%的唐氏兒及其他染色體異常的胎兒；當假陽性率為5%時，靈敏度為75%［20］。雖然以上3個檢查指標都與唐氏綜合征的檢出率有關(guān)，但是單個指標的靈敏度和特異度較低，篩查價值不高。因此，聯(lián)合這三個指標，在早期對孕婦進行唐氏篩查具有重要的價值。

本研究尚存在一些不足：①沒有進一步分析其他混雜因素對篩查價值的影響，但是由于大多數(shù)研究調(diào)整了年齡因素，并排除了吸煙和雙胎妊娠等影響因素，因此本研究還是具有較高的真實性；②各個研究的風險評估公式以及風險切點存在不一致，可能會影響這些研究之間的同質(zhì)性，并給實際應(yīng)用造成了一定的困難；③納入研究均為已發(fā)表的文獻，缺乏灰色文獻，可能存在文獻的選擇偏倚及發(fā)表偏倚；④本研究沒有進行“孕早期三聯(lián)篩查”的經(jīng)濟學(xué)評價，而NT檢測可能需要投入更多的人力和物力成本。

綜上所述，PAPP－A聯(lián)合F－HCG、NT篩查唐氏綜合征具有較高的應(yīng)用價值，但用于其臨床和推廣尚需進一步經(jīng)濟學(xué)評價。

［1］ Benn P.Improved antenatal screening for Down＇s syndrome［J］.Lancet，2003，361：794－795.

［2］ Wald NJ，Cuckle HS，Densem JW，et al.Maternal serum screening for Down＇s syndrome in early pregnancy［J］.BMJ，1988，297（6653）：883－887.

［3］ Hsiao CH，Cheng PJ，Shaw SW，et al.Extended first－trimester screening using multiple sonographic markers and maternal serum biochemistry：A five－year prospective study［J］.Fetal Diagn Ther，2014，35（4）：296－301.

［4］ Malone FD，Canick JA，Ball RH，et al.First－trimester or second－trimester screening，or both，for Down＇s syndrome［J］.N Engl J Med，2005，353（19）：2001－2011.

［5］ Ghaffari SR，Tahmasebpour AR，Jamal A，et al.First－trimester screening for chromosomal abnormalities by integrated application of nuchal translucency，nasal bone，tricuspid regurgitation and ductus venosus flow combined with maternal serum free beta－h(huán)CG and PAPP－A：a 5－year prospective study［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2012，39（5）：528－534.

［6］ Whiting P，Rutjes AW，Reitsma JB，et al.The development of QUADAS：a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews［J］.BMC Med Res Methodol，2003，10（3）：25.

［7］ 張?zhí)灬?，鐘文?Meta－Disc軟件在診斷試驗 Meta分析中的應(yīng)用［J］.循證醫(yī)學(xué)，2008，8（2）：98－108.

［8］ 苗正友，石統(tǒng)昆，郭燕君，等.NT與游離 hCG及PAPP－A聯(lián)合篩查孕早期唐氏綜合征的應(yīng)用［J］.中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2012，35（10）：932－935.

［9］ 王宏，藍紫萍，周方明，等.早孕期聯(lián)合篩查唐氏綜合征的效能評估［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2013，06：53－55.

［10］ 陳敘，常穎，崔洪艷，等.孕11～13周＋6胎兒多個超聲指標聯(lián)合母血清學(xué)指標在篩查染色體異常胎兒中的價值［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2013，48（11）：815－818.

［11］ 張偉娟.胎兒頸項透明層厚度在早孕期產(chǎn)前篩查中的應(yīng)用研究［D］.廣州：廣州醫(yī)學(xué)院，2009.

［12］ Wald NJ，Rodeck C，Hackshaw AK，et al.First and second trimester antenatal screening for Down＇s syndrome：the results of the Serum，Urine and Ultrasound Screening Study（SURUSS）［J］.J Med Screen，2003，10（2）：56－104.

［13］ Spencer K.Age related detection and false positive rates when screening for Down＇s syndrome in the first trimester using fetal nuchal translucency and maternal serum free betahCG and PAPP－A［J］.BJOG，2001，108（10）：1043－1046.

［14］ Kagan KO，Wright D，Valencia C，et al.Screening for trisomies 21，18and 13by maternal age，fetal nuchal translucency，fetal heart rate，free beta－h(huán)CG and pregnancy－associated plasma protein－A［J］.Hum Reprod，2008，23（9）：1968－1975.

［15］ Spencer K，Spencer CE，Power M，et al.Screening for chromosomal abnormalities in the first trimester using ultrasound and maternal serum biochemistry in a one－stop clinic：a review of three years prospective experience［J］.BJOG，2003，110（3）：281－286.

［16］ Bindra R，Heath V，Liao A，et al.One－stop clinic for assessment of risk for trisomy 21at 11－14weeks：aprospective study of 15 030pregnancies［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2002，20（3）：219－225.

［17］ Spencer K，Ong CY，Liao AW，et al.The influence of ethnic origin on first trimester biochemical markers of chromosomal abnormalities［J］.Prenat Diagn，2000，20（6）：491－494.

［18］ Noble PL，Wallace EM，Snijders RJ，et al.Maternal serum inhibin－A and free beta－h(huán)CG concentrations in trisomy 21 pregnancies at 10to 14weeks of gestation［J］.Br J Obstet Gynaecol，1997，104：367－371.

［19］ Nicolaides KH.Nuchal translucency and other first－trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities［J］.Am J Obstet Gynecol，2004，191（1）：45－67.

［20］ Roizen NJ，Patterson D.Down＇s syndrome［J］.Lancet，2003，361（9365）：1281－1289.