石志蓉，宮滿成，董文靜

(1.珠海市第二人民醫(yī)院中心藥房，廣東 珠海 519000； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，哈爾濱 150001；3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，哈爾濱150001)

體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)技術(shù)是一種核心的輔助生殖技術(shù)。卵巢刺激是IVF-ET的重要組成部分，它增加了卵子和胚胎的數(shù)量，為移植提供了更多可供選擇的優(yōu)質(zhì)胚胎，從而提高了每周期的臨床妊娠率[1]。因此,選擇合適的促排卵藥物和恰當(dāng)?shù)拇倥怕逊桨甘钦麄€(gè)體外受精治療中關(guān)鍵的一步。

卵巢儲(chǔ)備功能是指卵巢皮質(zhì)內(nèi)原始卵泡生長(zhǎng)發(fā)育為可受精卵母細(xì)胞的能力。育齡婦女出現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能下降則是指卵巢產(chǎn)生卵泡的數(shù)目減少，卵子質(zhì)量下降，從而導(dǎo)致生育能力下降。目前的醫(yī)學(xué)研究技術(shù)顯示，多種卵巢刺激方案可不同程度地改善卵巢的儲(chǔ)備功能[2-3]，常用方案主要有以下5種：改良超長(zhǎng)方案、微刺激方案、短方案、拮抗劑方案及自然周期方案。本研究采用以上5種方案治療卵巢儲(chǔ)備功能低下者，比較其促排卵過(guò)程以及妊娠結(jié)局，探討改良超長(zhǎng)方案對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能低下患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2009年10月至2012年12月來(lái)珠海市第二人民醫(yī)院進(jìn)行IVF-ET助孕的卵巢儲(chǔ)備功能低下患者142例。所有患者的月經(jīng)周期規(guī)律，周期為25～35 d。本研究采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷卵巢儲(chǔ)備功能低下[4]：①基礎(chǔ)血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)≥8.5 U/L或卵泡刺激素/黃體生成素(luteinizing hormone，LH)(FSH/LH)>3.6或雌二醇≥85 ng/L；②患者年齡≥35歲；③自然周期經(jīng)陰道多普勒超聲檢查提示雙側(cè)卵巢竇狀卵泡數(shù)≤5個(gè)。如滿足以上標(biāo)準(zhǔn)中的任意2條即可診斷為卵巢儲(chǔ)備功能低下。將患者按照完全隨機(jī)化的方法分為改良超長(zhǎng)方案組30例，年齡25～40(28.3±3.1)歲；微刺激方案組29例，年齡26～42(29.5±3.3)歲；短方案組28例，年齡25～39(27.8±2.5)歲；拮抗劑方案組27例，年齡27～40(29.7±2.6)歲；自然周期方案組28例，年齡26～39(28.7±2.4)歲。五組患者的年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1改良超長(zhǎng)方案組 排卵后1周或月經(jīng)第3日首次注射長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑α(gonadotropin-releasing hormone-α，GnRH-α)(商品名：達(dá)菲林，廠家：益普生，批號(hào)：0905097)1.875 mg，25日后再次注射相同劑量的試劑；然后于第2次注射后的第14日測(cè)量FSH、LH以及雌二醇的水平，根據(jù)多普勒超聲監(jiān)測(cè)的卵泡發(fā)育情況注射尿促性腺素(human menopausal gonaclotxopin，HMG)(商品名：樂(lè)寶得，廠家：麗珠制藥廠，批號(hào)：100225A)，劑量為150～225 U/d。

1.2.2微刺激方案 患者月經(jīng)第3日陰道多普勒超聲檢查示子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm，最大卵泡直徑≤10 mm，則開(kāi)始進(jìn)入促排卵周期。給予枸櫞酸氯米芬片(商品名：法地蘭，廠家：塞浦路斯，批號(hào)：Z0908)每日100 mg或來(lái)曲唑片(商品名：弗隆，廠家：諾華制藥有限公司，批號(hào)：300425)每日5 mg口服，連續(xù)服用5 d后停藥，月經(jīng)第5日給予注射用重組人促卵泡素(recombinant follicle stimulating hormone，rFSH)(商品名：果納芬，廠家：默克雪蘭諾有限公司，批號(hào)：10-0117)每日150 U/d，或根據(jù)多普勒超聲的監(jiān)測(cè)情況調(diào)整rFSH劑量為150～225 U/d，直至重組人絨毛膜促性激素(human chorionic gonadotropin，hCG)注射日。

1.2.3短方案 患者月經(jīng)第2日多普勒超聲監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm，最大卵泡直徑≤10 mm，開(kāi)始給予短效GnRH-α，每日0.05～0.10 mg，直至hCG注射日；并于當(dāng)日注射rFSH(商品名：果納芬，廠家：默克雪蘭諾有限公司，批號(hào)：10-0117)225～300 U/d，根據(jù)多普勒超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況調(diào)整rFSH用量，直至hCG注射日。

1.2.4拮抗劑方案 患者月經(jīng)第2日多普勒超聲監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm，最大卵泡直徑≤10 mm，開(kāi)始使用rFSH(商品名：果納芬，廠家：默克雪蘭諾有限公司，批號(hào)：10-0117)150～225 U，然后根據(jù)多普勒超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，并相應(yīng)的調(diào)整rFSH的劑量。

上述4組，均在陰道多普勒超聲檢查示有2個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥18 mm時(shí)停用HMG或rFSH，然后注射hCG(商品名：艾澤，廠家：默克雪蘭諾有限公司，批號(hào)Y10B8524)5000～10 000 U，34～36 h后經(jīng)陰道多普勒超聲監(jiān)測(cè)下穿刺取卵[5]。

1.2.5自然周期方案 患者月經(jīng)周期的第8～10日監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，并且根據(jù)卵泡大小以及尿LH水平確定注射hCG的時(shí)間，注射hCG(商品名：艾澤，廠家：默克雪蘭諾有限公司，批號(hào)：Y10B8524)10 000 U后的24～36 h后取卵[6]。

以上5組患者在取卵后的4～6 h受精，14～16 h后檢查受精情況，取卵后第3日選取≥6個(gè)卵裂球、碎片量≤20%、無(wú)多核卵裂球行胚胎移植術(shù)，可獲取的卵裂球個(gè)數(shù)即為可移植胚胎數(shù)。在胚胎移植14 d后進(jìn)行血或尿妊娠試驗(yàn)檢查，陽(yáng)性者于胚胎移植4周時(shí)進(jìn)行陰道多普勒超聲檢查，提示有孕囊和胎心搏動(dòng)者為臨床妊娠。

1.3觀察指標(biāo) 比較各組患者的促性腺激素用藥天數(shù)、促性腺激素用量、獲卵數(shù)及可移植胚胎數(shù)。

2 結(jié) 果

患者使用促性腺激素的天數(shù)及使用量，改良超長(zhǎng)方案組、微刺激方案組、短方案組、拮抗劑方案組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)；微刺激方案組分別與改良超長(zhǎng)方案組、短方案組、拮抗劑方案組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，改良超長(zhǎng)方案組分別與短方案組、拮抗劑方案組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，短方案組與拮抗劑方案組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表1 五組卵巢儲(chǔ)備功能低下患者使用促性腺激素的天數(shù)、用量、獲卵數(shù)與可移植胚胎數(shù)的比較

“-”自然周期方案組未使用促性腺激素

五組間患者的獲卵數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)；組間兩兩獲卵數(shù)情況，微刺激方案組顯著多于其他四組(P<0.05)，自然周期方案組顯著少于其他四組(P<0.05)，改良超長(zhǎng)方案組與短方案組、拮抗劑方案的獲卵數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，短方案組與拮抗劑方案組獲卵數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

五組間患者在可移植胚胎數(shù)方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)；其中自然周期方案組獲得的可移植胚胎數(shù)顯著少于其他四組(P<0.05)，改良超長(zhǎng)方案組分別與微刺激方案組、短方案組、拮抗劑方案組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 5組卵巢儲(chǔ)備功能低下患者組間兩兩q檢驗(yàn)的比較情況

“-”自然周期方案組未使用促性腺激素

3 討 論

IVF-ET已成為治療不孕癥的常規(guī)方法之一，每年全世界有數(shù)以萬(wàn)計(jì)的IVF-ET嬰兒出生。IVF-ET技術(shù)成功的關(guān)鍵在于能否獲得適中的優(yōu)質(zhì)卵子和胚胎，因此根據(jù)卵巢的儲(chǔ)備功能選擇個(gè)體化促排卵方案顯得尤其重要。既往應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)方案進(jìn)行IVF-ET技術(shù)助孕，面臨促性腺激素用量大、卵泡發(fā)育少、獲卵數(shù)少、妊娠率低等問(wèn)題，因此IVF-ET助孕治療中卵巢刺激方案的選擇一直是困擾研究者的一大難題。

相關(guān)研究資料表明，女性的生育潛能隨著年齡的增加而逐漸下降，其最主要的原因是女性卵巢內(nèi)存留的可以募集的卵泡數(shù)目不斷減少，同時(shí)卵母細(xì)胞的質(zhì)量也在不斷下降[7]。那么，如何改善此類(lèi)患者的妊娠結(jié)局呢？首先，正確評(píng)估患者的個(gè)體卵巢儲(chǔ)備功能，選擇合適的促排卵方案，獲得一定數(shù)量的卵子是實(shí)施IVF-ET治療的必要前提。目前最常用的卵巢刺激方案有改良超長(zhǎng)方案、微刺激方案、短方案、拮抗劑方案和自然周期方案等[8]。有研究表明，卵巢儲(chǔ)備下降患者采用短方案、長(zhǎng)方案或拮抗劑方案助孕的獲卵數(shù)、受精率、可利用胚胎率和臨床妊娠率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]，也有研究表明采用自然周期或微刺激方案助孕也能取得良好的效果[9-10]。但總的來(lái)說(shuō)，對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能低下患者的治療方案目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

本研究通過(guò)比較5種促排卵方案對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能下降患者行體外IVF-ET的結(jié)局，探討改良超長(zhǎng)方案的臨床效果。本研究結(jié)果表明，改良超長(zhǎng)方案組患者在促性腺激素使用天數(shù)及使用量方面顯著高于其他四種治療方案(P<0.05)；其雖然在獲卵數(shù)方面略少于微刺激方案組(P<0.05)，但顯著優(yōu)于其他三種治療方案(P<0.05)；在可移植胚胎數(shù)方面，改良超長(zhǎng)方案組顯著優(yōu)于自然周期方案組(P<0.05)，但與其他三組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，改良超長(zhǎng)方案組患者雖然在促性腺激素的用藥天數(shù)和用量方面多于其他四組，但其妊娠結(jié)局與微刺激方案、短方案和拮抗劑方案無(wú)明顯的差異，其不失為一個(gè)可以嘗試的方法。

改良超長(zhǎng)方案能獲得良好的臨床妊娠結(jié)局主要是通過(guò)GnRH-α的預(yù)處理，使垂體充分降調(diào)節(jié)，hCG注射日可以獲得良好的LH水平及子宮內(nèi)膜厚度，從而改善患者子宮內(nèi)膜的容受性，進(jìn)而降低患者的流產(chǎn)率、宮外孕率，提高持續(xù)妊娠率[11]。

在改良超長(zhǎng)方案中，兩次黃體中期給予GnRH-α，雖然GnRH-α的用量相對(duì)較大、使用天數(shù)較長(zhǎng)，但相比微刺激方案、短方案和拮抗劑方案使用rFSH促排卵，改良超長(zhǎng)方案使用HMG促排卵可明顯減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，特別是對(duì)于高齡患者來(lái)說(shuō)，由于其助孕后活產(chǎn)率極低，大部分患者需要多次助孕，使用改良超長(zhǎng)方案能明顯減輕這些患者再次助孕的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，改良超長(zhǎng)方案雖然GnRH-α的用量相對(duì)較大、使用天數(shù)較長(zhǎng)，但是仍能有效改善卵巢儲(chǔ)備功能下降患者的妊娠結(jié)局，且不增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能低下的患者，改良超長(zhǎng)方案是一個(gè)可行的治療選擇。

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