李長東，劉 蕓，王建東，張為遠(yuǎn)※

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 1計劃生育科， 2婦科微創(chuàng)中心， 3婦科腫瘤科，北京 100006)

對宮頸癌前病變——宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial lesions,CIN)的干預(yù)，已成為防治宮頸癌的主要環(huán)節(jié)。高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染與宮頸癌前病變及子宮頸癌密切相關(guān)，其陽性率隨宮頸病變的嚴(yán)重程度增加呈上升趨勢[1]。宮頸細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合HPV檢測是目前公認(rèn)的宮頸癌及宮頸癌前病變篩查最有效的手段，并已經(jīng)取得了顯著效果。雜交捕獲法Ⅱ(hybrid capture Ⅱ,HCⅡ)作為新一代的HPV檢測方法，一方面可以篩選出宮頸病變的高危人群，另一方面可以作為治療后的隨訪[2]。宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)在宮頸病變的診斷和治療中居于重要地位[3]。本研究主要回顧性分析LEEP治療CIN患者的療效，并對比治療前后宮頸感染HPV負(fù)荷的變化。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2007年7月至2012年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院門診經(jīng)LEEP治療的CIN患者509例，年齡22～53(39.6±6.7)歲。宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查(thinprep cytologic test，TCT),其中炎癥14例，非典型鱗狀細(xì)胞(atypicalsquamous cells，ASC)199例，低度鱗狀上皮內(nèi)病變(low grade squamous intraepithelial lesions，LSIL)207例，高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high grade squamous intraepithelial lesions，HSIL)89例；HCⅡ檢測高危型HPV，其中陽性者485例(負(fù)荷為2.83～4925.17 ng/L，正常值為0～1.0 ng/L)，陽性率為95.3%；術(shù)前陰道鏡活檢病理結(jié)果CIN-Ⅰ為306例，CIN-Ⅱ為203例。

1.2手術(shù)方法 使用德國ERBE智能型高頻電刀，患者取膀胱截石位，陰道鏡下觀察病變范圍，切除深度范圍依病變程度而異，宮頸糜爛切除至糜爛外側(cè)0.5～1.0 mm，CIN-Ⅰ切除宮頸上皮移行帶及其病變外1.0～2.0 mm，深度為10～15 mm；CIN-Ⅱ切除范圍超過宮頸外病變外3.0 mm，深度為15～25 mm。切緣電凝止血，切除物標(biāo)記定位送病理學(xué)檢查。

1.3術(shù)后隨訪 術(shù)后1個月及2個月復(fù)查，記錄陰道出血、陰道分泌物、子宮頸修復(fù)等情況。術(shù)后3個月、6個月及1年定期隨診，分別行TCT及HCⅡ檢查高危型HPV。在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)異常者按宮頸病變診療規(guī)范進(jìn)一步診治[4]。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 手術(shù)時間為5～15 min，術(shù)中出血量為5～30 mL，未出現(xiàn)宮頸粘連、狹窄等并發(fā)癥，4例術(shù)后15 d左右陰道出血超月經(jīng)量，經(jīng)填塞明膠海綿及紗布后血止。3例創(chuàng)面局部感染，表現(xiàn)為宮頸充血水腫，陰道分泌物增多，口服抗生素和局部上藥后痊愈。所有患者術(shù)后1個月時宮頸創(chuàng)面初期愈合，2個月時宮頸創(chuàng)面完全愈合，組織修復(fù)外觀恢復(fù)正常者501例，占98.4%。

2.2術(shù)后病理診斷結(jié)果與高危型HPV感染 509例患者經(jīng)術(shù)后病理診斷，CIN-Ⅰ 305例，HPV陽性率為92.79%(283/305)，負(fù)荷2.83～1742.63 ng/L；CIN-Ⅱ 196例，HPV陽性率為98.98%(194/196)，負(fù)荷100.19～2846.25 ng/L；CIN-Ⅲ者8例，HPV陽性率為100%(8/8)，負(fù)荷313.14～4925.17 ng/L。不同CIN級別患者的術(shù)前高危型HPV陽性率和平均負(fù)荷隨病變級別的升高而升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表1)。8例術(shù)后病理為CIN-Ⅲ的患者中3例可疑切緣未凈的患者再次行宮頸冷刀錐切術(shù)。

表1 術(shù)后病理診斷結(jié)果與高危型HPV感染負(fù)荷

a為χ2值，b為F值

2.3治療效果評價及與高危型HPV負(fù)荷變化的關(guān)系 術(shù)后3個月宮頸TCT異常者44例，35例為意義未明的不典型鱗狀細(xì)胞，其中15例高危型HPV陰性，7例HPV負(fù)荷下降≥50%，8例下降<50%，5例HPV負(fù)荷上升；6例非典型鱗狀細(xì)胞不能除外高級別病變，其中5例為HPV負(fù)荷下降<50%，1例為高危型HPV負(fù)荷上升；3例LSIL，其中2例高危型HPV負(fù)荷上升，1例下降<50%。其余為正?；蜓装Y改變。

術(shù)后6個月TCT異常者11例，8例為意義未明的不典型鱗狀細(xì)胞，其中1例高危型HPV負(fù)荷下降≥50%，6例下降<50%，1例HPV負(fù)荷上升；3例LSIL，其中2例高危型HPV負(fù)荷上升，1例下降<50%。其余為正常或炎癥改變。

術(shù)后12個月509例患者中有9例患者TCT異常，包括ASC 4例、LSIL 4例、HSIL 1例，再次陰道鏡下活檢為慢性宮頸炎2例，宮頸CIN-Ⅰ 6例，CIN-Ⅱ 1例。術(shù)后12個月22例患者為HPV持續(xù)陽性，9例TCT再次發(fā)現(xiàn)異常的患者均為HPV持續(xù)陽性，且病毒負(fù)荷下降<50%。

全部病例術(shù)前高危型HPV陽性率為95.3%，經(jīng)治療后HPV逐漸轉(zhuǎn)陰。如表2顯示，術(shù)后3個月HPV陽性率為61.0%，術(shù)后6個月HPV陽性率為19%，術(shù)后12個月HPV陽性率為4.3%。

表2 術(shù)后宮頸高危型HPV負(fù)荷的變化 [n=509，例(%)]

3 討 論

高危型HPV的持續(xù)感染，現(xiàn)在被公認(rèn)為是宮頸癌的單一因素或者是必要、聯(lián)合致癌因素。前瞻性隨訪發(fā)現(xiàn)，持續(xù)感染高危型HPV可發(fā)生CIN，而且這種持續(xù)感染與病變發(fā)展有明顯相關(guān)性[2,5]。HCⅡ檢測反映了高危型HPV感染與宮頸病變之間的關(guān)系，其陽性率隨宮頸病變的嚴(yán)重程度增加呈上升趨勢[5]。

目前不同方法測定的HPV DNA含量與宮頸病變嚴(yán)重程度的關(guān)系存有爭議，有文獻(xiàn)報道HCⅡ檢測的HPV DNA含量與宮頸病變的嚴(yán)重程度無關(guān)[6]。但對北京人群的宮頸病變和HPV感染的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，高危型HPV病毒負(fù)荷量與子宮頸病變程度之間存在著明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系，即病毒負(fù)荷量越高，子宮頸病變加重的危險越大；不同級別的癌前病變，由CIN-Ⅰ至CIN-Ⅲ，其HPV DNA含量呈遞增趨勢[7]。在本研究中，CIN患者高危型HPV顯著升高，不同CIN級別患者的術(shù)前高危型HPV陽性率隨病變級別的升高而升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

但CIN-Ⅰ中也有HPV極高者，而CIN-Ⅲ中也有病毒負(fù)荷很低者，其可能原因包括：①HCⅡ高危型探針與低危型探針存在交叉反應(yīng)。Poljak等[8]報道，目前HCⅡ可以檢出22 種高危型探針以外的HPV類型，其中有3種是公認(rèn)的低危型HPV。而CIN-Ⅰ和CIN-Ⅱ病變中常有一定比例的低危型HPV 感染，能與HCⅡ檢測的高危型探針發(fā)生交叉反應(yīng)，使CIN Ⅰ、Ⅱ的HPV檢出率增加。②HCⅡ檢測結(jié)果還受樣本中脫落細(xì)胞的取樣量和宮頸病灶大小等因素的影響[9]。③有關(guān)高危型HPV致病機制的研究顯示[10-11]，其主要通過與宿主細(xì)胞DNA整合后基因激活，致密蛋白E6和E7分別與腫瘤基因產(chǎn)物p53 和Rb結(jié)合，通過促進(jìn)上皮細(xì)胞的過度增殖活性而癌變，在一些病例中，HPV DNA在引發(fā)和促進(jìn)因素作用后，可能從病變細(xì)胞中丟失，造成即便在嚴(yán)重的CIN甚至宮頸癌中也可能存在高危型HPV檢測為陰性的可能。

本研究中，術(shù)后6個月有91.35%(465/509)的患者病毒為陰性或負(fù)荷下降≥50%，而有3.93%(20/509)的患者病毒負(fù)荷下降<50%或升高，其中11例仍有TCT異常。術(shù)后12個月病毒負(fù)荷下降<50%或上升者10例(1.96%)，9例TCT再次發(fā)現(xiàn)異常的患者，再次陰道鏡下活檢為慢性宮頸炎2例，均為HPV持續(xù)陽性。由此可見，HCⅡ在臨床上除了可以篩選出宮頸病變的高危人群外，還可以作為治療后的隨訪，大部分患者經(jīng)有效的治療后，HPV在術(shù)后6個月轉(zhuǎn)陰，如患者HPV持續(xù)陽性甚至升高者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，有再次發(fā)生宮頸病變的可能。

目前對宮頸HPV感染，臨床尚無明確有效的藥物治療方法，手術(shù)切除病變處宮頸組織是消除HPV感染的主要方法。LEEP在門診非麻醉狀態(tài)直視下進(jìn)行，操作準(zhǔn)確，易把握深度和范圍，不易漏掉頸管病變，能對宮頸上皮移形帶及病變進(jìn)行切除，可一邊切割一邊止血，術(shù)中出血少，手術(shù)視野清晰，術(shù)后宮頸軟硬度適中，宮頸整形效果顯著，由于切除了移行帶，可減少宮頸癌的發(fā)生。

本研究509例經(jīng)LEEP治療的患者中，術(shù)前宮頸HPV負(fù)荷高者，術(shù)后3個月下降幅度≥50%的比例也增高，說明手術(shù)對于治療子宮頸HPV感染,尤其是降低其HPV DNA負(fù)荷有明顯的臨床療效，在切除病變同時，起到了明顯降低HPV病毒負(fù)荷量，阻斷宮頸病變進(jìn)一步發(fā)展，減少宮頸癌發(fā)生風(fēng)險的作用。在本研究中，尚有22例經(jīng)LEEP治療12個月后HPV負(fù)荷持續(xù)陽性，在這些HPV持續(xù)感染或反復(fù)感染的患者中，宮頸病變復(fù)發(fā)的比率大大增加。

綜上所述，LEEP是治療宮頸癌前病變，降低宮頸HPV DNA負(fù)荷量，減少宮頸癌發(fā)生率的有效治療方法。HCⅡ可以作為治療后的隨訪，如患者在術(shù)后6個月高危型HPV持續(xù)陽性甚至升高者，再次發(fā)生宮頸病變的風(fēng)險增加。

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