何 敏，鄺 軍，朱建勇，張立波，葉 青

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科一病區(qū)，湖北 十堰 442000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)臨床常見，患病率和病死率均較高,全球范圍內(nèi)每年病死人數(shù)約100萬。肺過度充氣是COPD患者的主要病理生理改變，尤其以運(yùn)動后加重，是導(dǎo)致患者呼吸困難、運(yùn)動受限的最主要原因[1]。舒利迭吸入可使患者的肺功能得到一定程度的改善，噻托溴銨能明顯改善呼吸困難，提高生活質(zhì)量，改善通氣功能和肺容積。為有效改善COPD患者肺過度充氣狀況、提高患者運(yùn)動耐量，本研究主要觀察噻托溴銨、舒利迭聯(lián)合治療對COPD的治療療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年9月至2013年4月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科診治的COPD穩(wěn)定期患者46例，病情分級為中、重度。上述患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：觀察組23例，男14例、女9例，年齡49～77(64.4±7.9)歲；病程9～28(18.7±4.2)年；中、重度患者分別為13例和10例。對照組23例，男13例、女10例，年齡47～79(64.8±8.1)歲；病程10～28(19.2±4.4)年；中、重度分別為11例和12例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較具有均衡性。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①均依據(jù)我國2007年制訂的COPD診治指南中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]診斷，即患者第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)占預(yù)計值<70%，且FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)比值<70%，同時支氣管擴(kuò)張試驗結(jié)果陰性；②患者處于穩(wěn)定期且Ⅲ～Ⅳ級病情程度，即中、重度；③近12個月內(nèi)COPD急性發(fā)作≥2次；④自愿參加本試驗，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近2周內(nèi)合并嚴(yán)重感染，有糖皮質(zhì)激素全身應(yīng)用病史；②合并肺癌、肺結(jié)核、氣胸、支氣管哮喘、重度支氣管擴(kuò)張、嚴(yán)重心律失常患者；③合并嚴(yán)重心、腎等重要臟器功能不全、精神病、腦出血、腦梗死、青光眼、妊娠哺乳及過敏體質(zhì)患者；④對沙美特羅、硫酸特布他林、噻托溴銨、阿托品及其衍生物過敏；⑤隨訪3個月內(nèi)無法堅持完成本試驗者。

1.3治療方法 兩組患者均給予吸氧、平喘、化痰止咳等常規(guī)對癥處理。對照組同時給予舒利迭(含沙美特羅50 μg及丙酸氟替卡松500 μg)(葛蘭素史克公司,批號R340119)霧化吸入，每日2次，每次1吸，吸后漱口。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予生產(chǎn)的噻托溴銨(德國勃林格殷瀚公司批號H20100194，規(guī)格18 μg/粒)治療，每日1粒。兩組均連續(xù)用藥3個月，并定期隨訪。

1.4觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療后3個月進(jìn)行檢測，①患者肺功能:每例患者肺功能檢查均在服用前1 h測定，并測3次，取平均值。主要觀察患者FEV1、FEV1%預(yù)計值、FEV1/FVC值、深吸氣量(inspiratory capacity，IC)及功能殘氣量(functional residual capacity，F(xiàn)RC)。②運(yùn)動耐量：主要是測定患者6 min步行距離(six-minute walk distance,6 MWD)，即患者休息15 min后讓患者在長150 m的走廊內(nèi)盡量快速行走，記錄患者6 min內(nèi)所行距離。③呼吸困難癥狀評分[3-4]：患者無氣促、呼吸困難為0分；患者在進(jìn)行輕體力勞動時偶感氣促、呼吸困難，即輕度呼吸困難為1分；患者在進(jìn)行一般體力活動時有氣促、呼吸困難，即中度呼吸困難為2分；患者平靜狀況下仍有呼吸困難，即重度呼吸困難為3分。④密切觀察并記錄用藥期間患者不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1兩組COPD穩(wěn)定期患者治療前后IC、FRC的比較 治療后3個月，兩組患者IC均高于對照組，且觀察組升高幅度大于對照組(P<0.01)；兩組患者FRC均低于治療前，且觀察組下降幅度大于對照組(P<0.01)(表1)。

2.2兩組COPD穩(wěn)定期患者治療前后FEV1、FEV1%預(yù)計值及FEV1/FVC值的比較 治療后3個月，兩組患者FEV1、FEV1%預(yù)計值及FEV1/FVC值均較治療前顯著增高(P<0.01)，且觀察組較對照組改善更為顯著(P<0.01)(表2)。

2.3兩組COPD穩(wěn)定期患者治療前后運(yùn)動耐量及呼吸困難情況的比較 治療后3個月，兩組患者6MWD均有顯著增加，呼吸困難癥狀評分顯著降低(P<0.05)，且觀察組較對照組運(yùn)動耐量及呼吸困難改善更為顯著(P<0.01)(表3)。

表1 兩組COPD穩(wěn)定期患者治療前后IC、FRC的比較

COPD：慢性阻塞性肺疾??；FRC：功能殘氣量；IC：深吸氣量；對照組：給予舒利迭霧化吸入治療；觀察組：應(yīng)用舒利迭治療同時給予噻托溴銨治療

表2 兩組COPD穩(wěn)定期患者治療前后FEV1、FEV1%預(yù)計值及FEV1/FVC值的比較

COPD：慢性阻塞性肺疾??；FEV1：第一秒用力呼氣容積；FEV1%：第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比；FVC：用力肺活量；對照組：給予舒利迭霧化吸入治療；觀察組：應(yīng)用舒利迭治療同時給予噻托溴銨治療

表3 治療前后兩組運(yùn)動耐量及呼吸困難情況比較

6MWD：6 min步行距離；對照組：給予舒利迭霧化吸入治療；觀察組：應(yīng)用舒利迭治療同時給予噻托溴銨治療

2.4兩組COPD穩(wěn)定期患者治療期間不良反應(yīng)情況 觀察組治療期間有1例患者出現(xiàn)口干、2例患者有心悸癥狀，另有1例患者出現(xiàn)聲音嘶啞，總不良反應(yīng)發(fā)生率為17.39%(4/23)，而對照組中有1例出現(xiàn)心悸、1例咽部癢感明顯，1例口腔潰瘍，總不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%(3/23)。兩組不良反應(yīng)未見明顯差異(χ2=0.168，P>0.05)。

3 討 論

COPD是一種常見的慢性肺疾病，主要病理特點(diǎn)為進(jìn)展性氣流受限，其中中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等介導(dǎo)的炎性反應(yīng)在該病變中發(fā)揮了重要作用，是誘發(fā)及加重COPD肺組織損傷的重要原因[5]。COPD患者長時間的慢性炎癥最早可見于中央氣道，并逐漸經(jīng)腺管擴(kuò)展，引起黏液腺分泌增多，呼吸道黏液沉積、形成黏液栓，同時呼吸道上皮防御能力減弱，呼吸道平滑肌發(fā)生增生纖維化等病理改變，并將最終導(dǎo)致呼吸道發(fā)生縮窄性改變。呼吸道的這種縮窄性改變是導(dǎo)致COPD患者呼氣受限、肺泡過度充氣的直接原因[6]，再加上長期肺部炎性反應(yīng)造成的肺泡結(jié)構(gòu)破壞，肺大皰、肺氣腫形成，又將進(jìn)一步加重呼吸道阻塞及呼氣受限。以上這些COPD病理改變具有逐步出現(xiàn)且進(jìn)行性加重的特點(diǎn)，但目前還尚缺乏逆轉(zhuǎn)這些病理改變的治療方法，故臨床上對COPD的治療以改善患者臨床癥狀、減緩患者病情進(jìn)展為主。

雖然早期COPD患者呼吸困難在靜息狀態(tài)時不明顯，僅活動后加劇，但隨著病情的進(jìn)展及活動量的減少，患者活動耐量將顯著降低，生活質(zhì)量也直接受到嚴(yán)重影響?；颊呋顒幽土康慕档团c呼吸道阻塞、氣體陷閉時患者小氣道阻力增加、氣流受限進(jìn)而引起的肺過度充氣密切相關(guān)[7]。肺過度充氣主要包括靜息過度充氣及動態(tài)過度充氣兩種，COPD患者肺泡的彈性回縮力減弱是引起靜息狀態(tài)下肺部過度充氣的主要原因，而呼氣時患者小氣道受壓、提起閉合是導(dǎo)致動態(tài)下肺過度充氣的關(guān)鍵因素[8]。肺過度充氣將增加呼吸肌做功、增加呼吸肌疲勞，進(jìn)而加重患者呼吸困難，因此如何改善患者肺過度充氣狀態(tài)成為了臨床改善COPD患者呼吸困難的研究重點(diǎn)。

噻托溴銨是一種吸入性長效抗膽堿藥物，其能通過與M受體尤其是M3受體結(jié)合而拮抗膽堿能的收縮支氣管作用。據(jù)顧文超等[9]研究報道，長期規(guī)律服用噻托溴銨能改善COPD患者氣體陷閉及肺過度充氣，提高患者運(yùn)動耐量，并縮短患者住院時間。Brashier[10]也認(rèn)為，噻托溴銨擴(kuò)張支氣管作用明顯，能有效抑制呼吸道黏液腺分泌并減輕呼吸道炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用噻托溴銨、舒利迭組患者治療3個月后IC、FRC明顯改善，肺功能指標(biāo)FEV1等也較對照組有顯著差異，同時患者運(yùn)動耐量顯著提高，呼吸困難癥狀顯著減輕。其中IC指的是患者平靜呼氣末再用力深吸氣的最大氣體量，目前被認(rèn)為較FEV1更能全面客觀地反映出患者呼吸困難等主觀癥狀，與氣體陷閉、肺過度充氣關(guān)系更為密切，是衡量COPD患者運(yùn)動耐量及呼吸困難程度的重要指標(biāo)[11]。

綜上所述，噻托溴銨、舒利迭聯(lián)合用藥更能改善患者肺過度通氣，改善患者呼吸困難癥狀及肺功能，并提高患者運(yùn)動耐量，值得臨床推廣及應(yīng)用。

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