田大龍，劉 輝，喻志沖，李 華，王賀芳

(鹽城市第一人民醫(yī)院放療科，江蘇 鹽城 224006)

近20年來，基于美國放射腫瘤協(xié)作組(radiation therapy oncology group，RTOG)隨機Ⅲ期試驗結(jié)果，同步放化療成為了美國和歐洲等國家的局部/區(qū)域食管癌非手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[1]。順鉑+5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)聯(lián)合放療是治療中晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)方案[2-3]，其不僅可以改善近期療效，減少局部未控與復(fù)發(fā)，而且能提高遠期生存率。順鉑雖然價格較低但毒性反應(yīng)較大，部分患者不能耐受，進而使治療時間延長，限制了其臨床應(yīng)用。因此需要繼續(xù)探索新的有效、低毒性鉑類藥物治療食管癌。洛鉑是德國ASAT公司研制的第三代鉑類抗腫瘤藥物，洛鉑單藥治療食管鱗癌的Ⅱ期臨床研究中，28%(5/18)獲得部分緩解(partial response，PR)，提示對食管鱗癌療效明顯[4]。本研究對78例病理證實為鱗癌的中晚期食管癌患者進行洛鉑+5-FU化療聯(lián)合放療方案與順鉑+5-FU化療聯(lián)合放療方案治療的臨床觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇鹽城市第一人民醫(yī)院2006年10月至2008年12月收治的病理證實為鱗癌的中晚期食管癌患者78例。納入標(biāo)準(zhǔn)：初治，病理證實為食管鱗狀細(xì)胞癌，并有客觀可測量病灶；以CT影像根據(jù)美國癌癥研究聯(lián)合會分期[5]為Ⅱ～Ⅳ期；年齡40～70歲；Karnofsky評分≥70分；X線片顯示無食管瘺及食管穿孔征象，無活動性食管出血；血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常；無化療禁忌證；無嚴(yán)重藥物過敏史；無嚴(yán)重器官功能障礙。78例患者中，男51例、女27例，年齡38～70歲，中位年齡56.6歲，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組：試驗組40例，采用洛鉑+5-FU+放療；對照組38例，采用順鉑+5-FU+放療。患者及家屬知情同意。兩組患者的性別、年齡、病變部位等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組中晚期食管癌患者一般資料的比較 [例(%)]

試驗組：采用洛鉑+5-氟尿嘧啶+放療；對照組：采用順鉑+5-氟尿嘧啶+放療

1.2治療方法 放療應(yīng)用瑞典醫(yī)科達公司生產(chǎn)的Precise直線加速器6兆高能量X線，根據(jù)CT、食管吞鋇片所見腫瘤實際侵犯范圍設(shè)野，上下界為超過病變兩端3～4 cm，兩野對穿等中心放療，野內(nèi)同時包括區(qū)域淋巴結(jié)，每次2 Gy，每周5次，腫瘤總劑量：60～66 Gy?；熢诜暖煹牡?日開始，試驗組給予洛鉑(海南亞洲制藥生產(chǎn))聯(lián)合5-FU(上海旭東海普藥業(yè)生產(chǎn))方案化療，于放療開始的第1日、第29日靜脈滴注洛鉑35 mg/m2，于第1～5日、第29～33日靜脈滴注5-FU 500 mg/m2；對照組于第1～5日、第29～33日給予順鉑(江蘇豪森藥業(yè)生產(chǎn)) 20 mg/m2靜脈滴注，第1～5日、第29～33日給予5-FU 500 mg/m2靜脈滴注。每4周為1個周期，共2個周期。每2周復(fù)查食管吞鋇片，給予阿扎司瓊、格拉司瓊止吐，每周復(fù)查血常規(guī)。出現(xiàn)骨髓抑制后給予人粒細(xì)胞集落刺激因子處理。

1.3療效評價

1.3.1近期療效評價標(biāo)準(zhǔn) 放療結(jié)束及結(jié)束后1～2個月，根據(jù)食管造影結(jié)果評價近期療效。近期療效評價按照WHO實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)[6]，完全緩解：所有臨床指標(biāo)顯示腫瘤完全消失持續(xù)至少4周；部分緩解：腫瘤縮小超過50%，持續(xù)超過至少4周；進展：腫瘤增大超過25%以上或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定：腫瘤縮小不足50%，或增大不超過25%，無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上，但未達部分緩解，或雖有增加但未達進展。總有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2毒性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 毒性反應(yīng)評價按照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分級標(biāo)準(zhǔn)[6]及RTOG急性放射損傷標(biāo)準(zhǔn)[7]進行觀察記錄，分為0～Ⅳ度(表2、3)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件行統(tǒng)計學(xué)分析，生存率比較采用Log-rank檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)

表3 RTOG急性放射損傷標(biāo)準(zhǔn)

RTOG：美國放射腫瘤協(xié)作組

2 結(jié) 果

2.1兩組中晚期食管癌患者近期臨床療效的比較 治療后2個月內(nèi)試驗組總有效率為87.5%(35/40)，對照組總有效率為68.4%(26/38)，試驗組臨床療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(u=2.365，P<0.05)(表4)。

表4 兩組中晚期食管癌患者近期臨床療效的比較 [例(%)]

試驗組：采用洛鉑+5-氟尿嘧啶+放療；對照組：采用順鉑+5-氟尿嘧啶+放療

2.2兩組中晚期食管癌患者生存率的比較 試驗組1年、2年、3年生存率分別為75%(30/40)、55%(22/40)、35%(14/40)，對照組分別為65.8%(25/38)、39.5%(15/38)、21.1%(8/38),兩組生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.026，P=0.045)(圖1)。

2.3兩組中晚期食管癌患者毒性反應(yīng)的比較 試驗組惡心、嘔吐發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)，但血小板減少發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)；兩組白細(xì)胞減少及放射性食管炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。全部毒性反應(yīng)均可以耐受，對癥處理后未影響治療(表5)。

圖1 兩組中晚期食管癌患者治療后生存率曲線比較

表5 兩組中晚期食管癌患者治療后毒性反應(yīng)的比較 [例(%)]

試驗組：采用洛鉑+5-氟尿嘧啶+放療；對照組：采用順鉑+5-氟尿嘧啶+放療

3 討 論

放療是中晚期食管癌的主要治療手段，但單純放療療效很差，主要死亡原因為局部未控、復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移[8]。放化療聯(lián)合可產(chǎn)生療效相加或協(xié)同作用，且化療對遠處轉(zhuǎn)移的治療作用可彌補放療的局限性。RTOG-8501隨機臨床試驗推動了同期放化療應(yīng)用于食管癌治療。順鉑+5-FU聯(lián)合放療治療中晚期食管癌的療效確切且穩(wěn)定，但順鉑毒性反應(yīng)較大，部分患者使用后生活質(zhì)量較差。洛鉑是德國ASAT公司研制的第三代鉑類抗腫瘤藥物，國外文獻報道其與順鉑、卡鉑作用相當(dāng)或更好，但腎毒性和消化道反應(yīng)較輕[9]。

本研究結(jié)果顯示，試驗組總有效率高于對照組(87.5% vs 68.4%)(P<0.05),試驗組1年、2年、3年生存率均高于對照組(P=0.045)，提示試驗組方案較對照組可提高生存率。

從毒性反應(yīng)上看，主要為急性放射性食管炎、消化道反應(yīng)、骨髓抑制。試驗組、對照組急性放射性食管炎的發(fā)生率分別為75%、79%，與李巧巧等[10]報道的結(jié)果相似。但本研究中主要為Ⅰ～Ⅱ度，未發(fā)現(xiàn)Ⅲ度以上放射性食管炎的發(fā)生，嚴(yán)重放射性食管炎的發(fā)生率低于預(yù)期估計。所有患者在積極應(yīng)用激素、抗生素和局部麻醉藥等治療后癥狀即可停止。試驗組較對照組未能顯著降低急性放射性食管炎的發(fā)生率，試驗組惡心、嘔吐發(fā)生率顯著低于對照組，且試驗組未出現(xiàn)Ⅲ度以上惡心、嘔吐，對照組Ⅲ度以上出現(xiàn)6例，所有患者在給予格拉司瓊、阿扎司瓊等對癥處理后明顯緩解，提示洛鉑消化道反應(yīng)顯著低于順鉑，結(jié)果與國外文獻報道[9]相同。兩組患者白細(xì)胞減少發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，當(dāng)白細(xì)胞低于4.0×109/L，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子處理后白細(xì)胞均升至正常范圍內(nèi)。而且持續(xù)時間短，未出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和出血。血小板減少為洛鉑的劑量限制性毒性[11]，與肌酐清除有關(guān)。試驗組血小板減少發(fā)生率為37.5%，低于楊柳青等[12]報道的45.5%。其中，Ⅲ度血小板減少發(fā)生率為10%，無Ⅳ度血小板下降發(fā)生，試驗組顯著高于對照組。當(dāng)血小板低于100×109/L時，使用重組人血小板生成素或白細(xì)胞介素11對癥治療；當(dāng)血小板低于50×109/L時，給予輸注血小板懸液。未發(fā)現(xiàn)其他明顯毒性反應(yīng)。全部患者均能耐受毒性反應(yīng)，按計劃順利完成放療和兩療程化療。兩組中均未出現(xiàn)因為嚴(yán)重難以耐受毒性反應(yīng)而終止治療的患者，也沒有出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡的病例。

綜上所述，洛鉑+5-FU聯(lián)合放療治療中晚期食管癌療效肯定、安全，可以顯著提高有效率、生存率，為中晚期食管癌的患者提供了一種新的選擇。若同期放化療時采用三維適形放療，且對化療方案進行更加合理化的改進，預(yù)期應(yīng)能取得更好的療效。由于洛鉑在國內(nèi)上市不久，還需進一步累積病例和進行長期的臨床觀察，以確定放療及藥物對患者的最佳劑量，以及最佳的放化療聯(lián)合方案。

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