單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎(PGNMID) 于2004年由Nasr等[1]首次報道,是一種以腎小球內(nèi)單克隆IgG沉積為特征,腎活檢病理組織學(xué)表現(xiàn)為腎小球增生性病變或膜增生樣病變的少見疾病,主要臨床表現(xiàn)包括蛋白尿、血尿及腎功能不全。由于以往IgG亞型和輕鏈并不作為常規(guī)染色,很多PGNMID患者被診斷為膜增生性腎小球腎炎。我們分析1例PGNMID患者的臨床病理特點(diǎn),并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以提高對本病的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 病史 74歲女性,因“反復(fù)發(fā)作雙下肢水腫2月余,加重10 d”于2013年3月18日入院。2013年1月無誘因出現(xiàn)雙下肢浮腫,測血壓高達(dá)190/90 mmHg。當(dāng)?shù)夭槟虻鞍?++,隱血++;血尿素氮11.35 mmol/L,血肌酐144.2 μmol/L,尿酸413 μmol/L,白蛋白27.3 g/L,血紅蛋白87 g/L。診斷為“慢性腎功能不全,腎病綜合征,高血壓,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”,予血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物及利尿劑口服治療2周余,浮腫稍減輕,患者自行停藥。3月初患者尿量減少(最少約400 ml/d)、浮腫加重,逐漸出現(xiàn)胸悶氣喘、惡心、嘔吐等癥狀。發(fā)病以來無發(fā)熱、皮疹,無尿色改變,無尿頻、尿急等癥狀。既往有“高血壓”病史3年余,未規(guī)范治療。有“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”病史3年,曾服美卓樂、甲氨蝶呤等治療,2年前因出現(xiàn)帶狀皰疹停藥,停藥至今無關(guān)節(jié)疼痛。否認(rèn)糖尿病、腦梗死等病史。

1.2 體格檢查 體溫37.8℃,血壓180/100 mmHg,貧血貌,端坐呼吸,兩下肺呼吸音低,兩側(cè)中、下肺可聞及少量細(xì)濕啰音,心率112次/min,律齊,腹稍膨隆,肝脾肋下未觸及,全腹無壓痛、反跳痛,移動性濁音(+),雙下肢Ⅲ度可凹性水腫。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī):白細(xì)胞 8.7×109/L,中性粒細(xì)胞 60.5%,血紅蛋白 52.0 g/L,血小板 70×109/L。尿蛋白定量 2.8 g/24 h;尿沉渣鏡檢:紅細(xì)胞計數(shù)75萬/ml(多形型),白細(xì)胞3～5個/HP,可見細(xì)菌;尿β2-微球蛋白>27.2 mg/L;尿κ游離輕鏈417.00 mg/L(正常值0.00～50.00 mg/L),λ游離輕鏈288.00 mg/L(正常值0.00～500.00 mg/L),κ/λ=1.45(正常值1.35～2.65);禁水13 h 尿滲透壓260 mOsm/kgH2O。血生化檢查:白蛋白24.8 g/L,球蛋白22.4 g/L,尿素氮14.3 mmol/L,肌酐328.1 μmol/L,尿酸413 μmol/L,胱抑素C 1.98 mg/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常, 乳酸脫氫酶272 U/L,總膽固醇7.03 mmol/L,三酰甘油2.29 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇0.94 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇4.90 mmol/L,鉀、鈉、氯濃度正常,鈣1.74 mmol/L,磷1.72 mmol/L?？崭寡?.33 mmol/L,餐后2 h血糖7.40 mmol/L,糖化血紅蛋白5.6%。C反應(yīng)蛋白144 mg/L。血清學(xué)檢查:ANA、 A-dsDNA、抗Sm抗體、ANCA陰性。IgG 2.74 g/L,IgA 1.16 g/L,IgM 0.24 g/L,ASO和類風(fēng)濕因子陰性。補(bǔ)體C3 0.63 g/L,C4 0.30 g/L。乙肝兩對半和丙肝抗體均陰性。甲狀腺功能:游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3) 2.53 pmol/L,游離甲狀腺素(FT4) 17.81 pmol/L,促甲狀腺素(TSH) 3.26 mIU/L。血免疫固定電泳未見異常。血κ輕鏈 1.14 g/L(正常值1.70～3.70 g/L),血λ輕鏈0.42 g/L(正常值0.90～2.10 g/L),κ/λ=2.7(正常值0.7～1.6)。腫瘤標(biāo)志物:甲胎蛋白、癌胚抗原陰性。病原學(xué)檢查:痰培養(yǎng)溶血鏈球菌生長,中段尿培養(yǎng)產(chǎn)吲哚黃桿菌生長。雙腎B超：左腎91 mm×42 mm,右腎93 mm×38 mm,皮質(zhì)回聲增強(qiáng),集合系統(tǒng)未見擴(kuò)張。心電圖:竇性心律,ST段壓低。胸部CT:兩肺炎癥,兩側(cè)胸腔積液,心包積液。心臟超聲:左室舒張功能減退,射血分?jǐn)?shù)58%,肺動脈收縮壓約40 mmHg,少量心包積液。腹部B超:腹盆腔積液。骨髓檢查:因患者拒絕,未行檢查。

患者入院后,因肺部感染、尿路感染,予抗感染治療;由于水腫、低蛋白血癥和腎功能減退、心力衰竭，予連續(xù)性血液凈化治療,同時糾正貧血,采用營養(yǎng)支持等綜合治療。治療后患者感染控制,水腫、心力衰竭癥狀緩解,唯尿量不增仍少尿(尿量<400 ml/24 h),復(fù)查血紅蛋白85.0 g/L,住院后第24天行經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)。

1.4 腎活檢病理 光鏡下見1條皮-髓交界組織共16個腎小球中3個細(xì)胞纖維性新月體;余腎小球體積增大、呈分葉狀;腎小球細(xì)胞總數(shù)約180～200個/球,彌漫系膜區(qū)重度增寬,呈結(jié)節(jié)樣改變,見系膜溶解,外周袢開放擴(kuò)張狀。多數(shù)腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮細(xì)胞增生,袢內(nèi)單個核及中性粒細(xì)胞浸潤(10～15個/球),致使袢腔狹窄(圖1A,B);節(jié)段袢與囊壁粘連,囊壁節(jié)段增厚、分層。PASM-Masson:腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下及基膜內(nèi)節(jié)段嗜亮綠物質(zhì)沉積,外周袢彌漫分層、呈“雙軌”樣改變。腎小管萎縮小灶性分布,可見腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落及小管再生;腎小管上皮細(xì)胞胞漿細(xì)顆粒及細(xì)小空泡變性,管腔中見蛋白管型;腎間質(zhì)單個核細(xì)胞浸潤小灶性聚集,可見漿細(xì)胞,數(shù)處“小管炎”。小動脈節(jié)段透明變性,小葉間動脈彈力層增厚、分層。剛果紅染色:陰性(圖1C)。免疫熒光鏡下見7個腎小球,IgG++、C3++、C1q+-,沿腎小球毛細(xì)血管袢分布,節(jié)段系膜區(qū)陽性(圖2A),IgA、IgM陰性。腎小管基膜及腎間質(zhì)血管免疫球蛋白及補(bǔ)體均陰性。IgG亞型染色:IgG3陽性,沿腎小球毛細(xì)血管袢彌漫分布。腎組織κ、λ染色:κ沿腎小球毛細(xì)血管袢彌漫分布(圖2B-F)。電鏡下觀察1個腎小球，腎小球毛細(xì)血管袢開放尚好,袢腔內(nèi)偶見紅細(xì)胞;腎小球系膜區(qū)增寬,除系膜基質(zhì)外見細(xì)顆粒狀電子致密物;腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下見細(xì)沙樣的致密物沿袢分布(圖3)。腎小球基膜厚約438～652 nm,節(jié)段基膜和基膜粘連，腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合(≥50%)，少量微絨毛化,胞漿內(nèi)見溶酶體及小空泡。最終診斷為PGNMID。

老年患者,免疫力低下,未予免疫抑制劑治療,僅予對癥處理,治療效果差;最終因持續(xù)少尿,血肌酐漸升至400 μmol/L左右,進(jìn)入維持性血液透析治療階段。

注：A：腎小球見細(xì)胞纖維性新月體形成,腎小球呈分葉狀，系膜區(qū)重度增寬，部分呈結(jié)節(jié)樣,內(nèi)皮細(xì)胞增生，袢內(nèi)見浸潤細(xì)胞(PAS,×400)；B：見系膜溶解，外周袢融合擴(kuò)張(PASM-Masson,×400)；C：剛果紅染色為陰性(剛果紅染色,×200)圖1 PGNMID腎小球光鏡下特點(diǎn)

注：A：IgG沉積于腎小球系膜區(qū)和外周(IF,×400)； B-E：腎小球IgG亞型染色。依次為：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。僅有IgG3陽性(IF,×400)；F：κ輕鏈沉積于腎小球系膜區(qū)和外周袢(IF,×400)圖2 PGNMID腎小球免疫熒光鏡下特點(diǎn)

注：內(nèi)皮下見細(xì)顆粒狀電子致密物沉積(EM)圖3 PGNMID腎小球電鏡下特點(diǎn)

2 討論

PGNMID是一種少見的腎小球疾病,至目前為止,文獻(xiàn)報道的尚不足百例,在自體腎活檢中,它的發(fā)生率約為0.07%～0.17%[2-4],也有報道腎移植后復(fù)發(fā)或其他疾病進(jìn)行腎移植后新發(fā)的病例(約10例)[5-8]。該病診斷標(biāo)準(zhǔn)為:免疫熒光以IgG、C3沉積為主,可伴C1q沉積,IgA和IgM陰性,僅有單一IgG亞型和單一輕鏈在腎小球沉積,電鏡下細(xì)沙狀的電子致密物沿腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下沉積,一些病例腎小管基膜外側(cè)亦見性質(zhì)相同的致密物,同時需排除冷球蛋白血癥[1]。

2.1 臨床和病理特點(diǎn) PGNMID以中老年發(fā)病為主,多數(shù)患者年齡>50歲,其中女性略多于男性。少數(shù)患者有血液系統(tǒng)腫瘤[4-5,9-10](如多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤)或其他系統(tǒng)腫瘤(腸道、乳腺和膀胱腫瘤)病史[2]、自身免疫系統(tǒng)疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等)[6]、病毒(丙型肝炎、細(xì)小病毒屬等)感染病史[11-13]。文獻(xiàn)報道所有患者均出現(xiàn)蛋白尿(多數(shù)達(dá)腎病范圍),大多數(shù)患者伴鏡下血尿及腎功能不全,約半數(shù)患者合并有高血壓。約1/3的患者出現(xiàn)補(bǔ)體下降,其中C3下降更常見?；颊哐淝虻鞍谆菊?。

PGNMID的病理改變主要集中在腎小球。光鏡下的表現(xiàn)主要為膜增生樣病變:系膜區(qū)明顯增寬,系膜細(xì)胞增生及基質(zhì)增多,因系膜插入導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管袢雙軌征形成;其次是毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變,表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞明顯增生伴白細(xì)胞浸潤,致袢腔狹小[1-4];膜性病變相對較少,其特點(diǎn)為腎小球基底膜增厚,上皮側(cè)沉積物,可伴有釘突形成,部分病例伴有細(xì)胞和(或)基質(zhì)增生[1-2,5,9,14]。在Nasr等[2]報道的37例患者中,僅有2例表現(xiàn)為膜性病變,而在Guiard等[5]的研究中,膜性病變約占54%,其余均為膜增生樣病變。部分病例可以以一種類型病變?yōu)橹?同時出現(xiàn)其他病變類型。系膜增生性病變僅有個例報道[2]。新月體較為常見,約34%的病例可伴新月體,以細(xì)胞型新月體多見。

電鏡下PGNMID的電子致密物局限于腎小球內(nèi),主要沉積于內(nèi)皮下及系膜區(qū),約半數(shù)病例伴上皮側(cè)沉積物,少數(shù)位于基膜內(nèi)。致密物通常呈無結(jié)構(gòu)、顆粒狀,少量病例可見少量、散在分布的細(xì)纖維絲、微管狀物或晶格狀結(jié)構(gòu)[2-3]。

在免疫熒光檢查中,PGNMID以單克隆IgG沉積為主要特點(diǎn),Nasr等[2]報道的病例中IgG3κ亞型最常見(53.1%),其余依次為IgG1κ亞型(21.9%),IgG3λ亞型(12.5%),IgG1λ亞型(6.3%),IgG2λ亞型(6.3%)。IgG2κ及IgG4亞型的病例少見[5,15],目前僅分別發(fā)現(xiàn)1例。

PGNMID的腎小管間質(zhì)及血管病變無特異性,呈現(xiàn)不同程度的腎小管急性病變或小管萎縮,腎間質(zhì)可見炎細(xì)胞浸潤及纖維化,部分病例伴不同程度動脈硬化[1-6]。

2.2 診斷與鑒別診斷 目前認(rèn)為PGNMID的發(fā)病機(jī)制是機(jī)體在抗原刺激下產(chǎn)生免疫反應(yīng), B細(xì)胞克隆增生產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白(尤其是IgG3)并在腎小球中沉積導(dǎo)致[2]。這些單克隆IgG在血清或尿液中的檢測陽性率較低,文獻(xiàn)報道約為30%[1-2,5],而PGNMID的臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢查又缺乏特異性,所以其診斷主要依靠腎活檢。

PGNMID的主要病理特點(diǎn)是單克隆IgG局限于腎小球內(nèi)沉積,因此免疫熒光和電鏡檢查是確診的重要手段。對于免疫熒光檢查僅有單一免疫球蛋白IgG在腎小球內(nèi)沉積的患者[可伴有C3和(或)Clq沉積],應(yīng)注意排除PGNMID的可能,需進(jìn)一步進(jìn)行IgG亞型和輕鏈的染色。免疫熒光染色單一IgG亞型和單一輕鏈陽性者,可以證實(shí)為單克隆IgG沉積相關(guān)腎臟疾病,在最終診斷為PGNMID之前,還需排除Ⅰ型冷球蛋白血癥、免疫管狀腎小球病及纖維性腎小球腎炎[3]。前者血冷球蛋白水平增高,半數(shù)患者袢腔內(nèi)見PAS陽性的冷球蛋白栓塞,電鏡下可見成對微管狀或指紋狀的機(jī)化性致密物。后2種疾病主要依靠電鏡檢查鑒別。免疫管狀腎小球病沉積物為細(xì)胞外沉積的中空微管狀物,成束或平行排列,沉積物直徑多數(shù)>30 nm。Guiard等[5]報道的26例單克隆IgG沉積病患者中,有14例完成電鏡檢查,其中3例為免疫管狀腎病,而其光鏡下均表現(xiàn)為膜性病變。纖維性腎小球腎炎僅少數(shù)(<10%)為單克隆免疫球蛋白沉積,電鏡下可見直徑10～30 nm纖維絲分布于系膜區(qū)、GBM內(nèi)、內(nèi)皮下和上皮側(cè),纖維絲分布區(qū)域常有顆粒狀或塊狀電子致密物。Nasr等[6]報道的3例患者除顆粒狀電子致密物沉積以外,尚伴有局灶、少量的纖維絲沉積,其中1例在3年后重復(fù)腎活檢時發(fā)現(xiàn)纖維絲增至25%。

本例患者為老年女性,有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史,以水腫起病,主要表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿、腎功能異常。腎活檢提示光鏡下腎小球?yàn)槟ぴ錾鷺硬∽?免疫熒光檢查僅在腎小球內(nèi)見IgG、單一κ輕鏈及C3、C1q沉積,IgG亞型檢測提示僅IgG3陽性,電鏡觀察沉積物位于內(nèi)皮下及系膜區(qū),其超微結(jié)構(gòu)是細(xì)顆粒狀電子致密物,最終診斷考慮PGNMID。

2.3 治療及預(yù)后 針對PGNMID的治療,Nasr等[2]建議可用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑降低蛋白尿,而表現(xiàn)為腎病綜合征,及腎活檢提示有新月體、球性硬化或間質(zhì)纖維化的病例,在評估病情,預(yù)測潛在風(fēng)險后,可使用免疫調(diào)節(jié)治療。文獻(xiàn)報道的免疫調(diào)節(jié)治療包括激素、烷化劑、環(huán)孢素及嗎替麥考酚酯等單用或聯(lián)合治療,也有報道使用利妥昔單抗[2,5-6,10]以及血漿置換聯(lián)合使用免疫球蛋白治療[7]。但因病例數(shù)較少,尚無法確定最佳治療方案。本例患者因高齡、免疫力低下,未予免疫抑制劑治療,僅予對癥處理,治療效果差,最終進(jìn)行維持性血液透析治療。

PGNMID患者的預(yù)后差異較大。Komatsuda等[14]報道了2例細(xì)小病毒屬B19感染誘發(fā)PGNMID的病例,發(fā)病時表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、血尿、腎功能損害,患者均在4周內(nèi)自發(fā)緩解。但絕大多數(shù)病例需要RAS抑制劑和(或)免疫調(diào)節(jié)治療。一些病例可達(dá)完全或部分緩解,大約1/4的患者在2年半的時間進(jìn)展為終末期腎病[2]。研究認(rèn)為,腎活檢組織中硬化小球比例高是影響疾病進(jìn)程的獨(dú)立危險因素,其余影響疾病進(jìn)程的因素有:腎活檢時患者年齡較大、血清肌酐水平高、新月體比例高、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化程度高及嚴(yán)重血管病變等,而患者性別、蛋白尿水平、有無異常蛋白血癥、光鏡下腎小球病變類型、治療方案等與預(yù)后無顯著相關(guān)[2,5]。

總之,作為一種新近發(fā)現(xiàn)的疾病,PGNMID逐漸引起人們的重視。尤其老年腎臟病患者,若除大量蛋白尿外,腎功能迅速受損,應(yīng)考慮到此病的可能。然而,只有腎活檢才能明確診斷。對于腎活檢免疫熒光檢查腎小球內(nèi)單一免疫球蛋白IgG沉積的患者,應(yīng)進(jìn)行IgG亞型和輕鏈染色才能明確診斷，該病電鏡下沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積的致密物與免疫復(fù)合物性質(zhì)和形態(tài)均不相同。確診PGNMID后,應(yīng)根據(jù)患者病情選用適當(dāng)?shù)闹委煼桨?同時需尋找繼發(fā)性因素。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Nasr SH, Markowitz GS, Stokes MB,et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits: A distinct entity mimicking immune-complex glomerulonephritis[J]. Kidney Int,2004,65(1):85-96.

[2] Nasr SH, Satoskar A, Markowitz GS, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits[J].J AM Soc Nephrol,2009,20(9):2055-2064.

[3] 曾彩虹,陳浩,范蕓,等.單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2012,21(5):401-407.

[4] Masai R, Wakui H, Komatsuda A, et al. Characteristics of proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits associated with membranoproliferative features[J].Clin Nephrol,2009,72(1):46-54.

[5] Guiard E, Karras A, Plaisier E, et al.Patterns of noncryoglobulinemic glomerulonephritis with monoclonal Ig deposits: correlation with IgG subclass and response to rituximab[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2011,6(7):1609-1616.

[6] Nasr SH, Sethi S, Cormell LD, et al.Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits recurs in the allograft[J]. Clin J Am Soc Nephrol,2011,6(1):122-132.

[7] Ranghino A, Tamagnone M, Messina M, et al. A case of recurrent proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits after kidney transplant treated with plasmapheresis[J]. Case Rep Nephrol Urol,2012,2(1):46-52.

[8] Albawardi A, Satoskar A, Von Visger J, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits recurs or may develop de novo in kidney allografts[J]. Am J Kidney Dis,2011,58(2):276-281.

[9] Redondo-Pachn MD, Enríquez R, Sirvent AE, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits in multiple myeloma[J]. Nefrologia,2012,32(6):846-848.

[10] Barbour SJ, Beaulieu MC, Zalunardo NY,et al.Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits secondary to chronic lymphocytic leukemia. Report of two cases[J]. Nephrol Dial Transplant, 2011,26(8):2712-2714.

[11] Ito A, Miura N, Kimura Y, et al. Myeloperoxidase anti-cytoplasmic antibody related crescentic glomerulonephritis in a patient with IgG3λ monoclonal immunoglobulin deposition disease with membranous features[J]. Intern Med, 2012,51(17):2393-2397.

[12] Yamada T, Arakawa Y, Mii A, et al. A case of monoclonal immunoglobulin G1-lambda deposition disease associated with membranous feature in a patient with hepatitis C viral infection[J].Clin Exp Nephrol,2012,16(3):468-472.

[13] Fujita E, Shimizu A, Kaneko T,et al.Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin G3κ deposits in association with parvovirus B19 infection[J].Hum Pathol,2012,43(12):2326-2333.

[14] Komatsuda A, Masai R, Ohtani H, et al.Monoclonal immunoglobulin deposition disease associated with membranous features[J]. Nephrol Dial Transplant,2008,23(12): 3888-3894.