多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種漿細(xì)胞克隆性增生的惡性腫瘤,迄今為止仍是一種不可治愈的疾病。在過(guò)去的10多年中,硼替佐米的應(yīng)用明顯提高了MM治療療效,其主要不良反應(yīng)為外周神經(jīng)病變、帶狀皰疹和胃腸道反應(yīng)等[1-2]。本研究回顧性分析了硼替佐米為基礎(chǔ)的方案治療老年MM的療效以及安全性,旨在為臨床用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2009年1月至2013年7月經(jīng)硼替佐米治療的30例>60歲的初診老年MM患者的臨床資料,其中,男18例,女12例,初診年齡60～77歲,平均(65.35±5.86)歲。根據(jù)M蛋白類型分為:IgG型16例,IgA型5例,IgD型2例,κ輕鏈型3例,λ輕鏈型4例。據(jù)Durie-Salmon (D-S)分期:Ⅱ期8例,Ⅲ期22例。據(jù)國(guó)際分期系統(tǒng)(ISS)分期:Ⅰ期2例,Ⅱ期12例,Ⅲ期16例。疾病診斷均參照WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。硼替佐米用量均為1.3 mg/m2, 第1、4、8、11天使用,聯(lián)合地塞米松(BD)3例、沙利度胺+地塞米松(VTD)8例、環(huán)磷酰胺+地塞米松(PCD)5例,阿霉素+地塞米松(PAD)4例,9例患者硼替佐米采用皮下注射。

1.2 療效及不良反應(yīng)觀察 采用國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)MM療效[4],分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和病情進(jìn)展(PD)?？傆行?ORR)為CR+VGPR+PR。治療前后定期進(jìn)行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血清免疫球蛋白及輕鏈定量、免疫固定電泳、染色體核型、β2-MG、CRP、LDH、骨骼X線及放射性核素掃描測(cè)定。不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI CTCAE)(第3版)通用毒性判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS 17.0 軟件分析,硼替佐米療效反應(yīng)與D-S分期、ISS分期、骨髓漿細(xì)胞數(shù)等之間的關(guān)系采用單因素相關(guān)分析,以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 患者治療的ORR為86.7%,其中6例(20%)CR,7例(23.3%)VGPR,13例(43.3%)PR,3例(10%)SD,1例(3.3%)PD。達(dá)到最佳反應(yīng)所需要療程中位數(shù)為3個(gè)療程。硼替佐米中位起效時(shí)間為1.5(0.5～2.5)月,單因素相關(guān)分析顯示其療效與D-S分期、ISS分期及骨髓漿細(xì)胞數(shù)無(wú)關(guān)(P>0.05)。其中8例伴有腎功能損害患者,經(jīng)該類方案化療后5例恢復(fù)正常,3例肌酐雖然未恢復(fù)正常,但較前降低50%左右,其中1例初發(fā)時(shí)需要血液透析患者已不再需要透析治療。

2.2 不良反應(yīng) 本組中常見(jiàn)的不良反應(yīng)依次是周圍神經(jīng)病變10例(33.3%)、胃腸道癥狀6例(20%)、帶狀皰疹5例(16.7%)、水腫4例(13.3%)、血小板減少3例(10%)、呼吸道感染3例(10%)、肝損害2例(6.7%)。10例患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變,表現(xiàn)為四肢末端麻木、酸脹、針刺樣痛覺(jué)過(guò)敏,8例屬1級(jí),給予B族維生素及補(bǔ)鈣靜脈注射后癥狀明顯緩解;1例屬2級(jí),1例3級(jí),影響日?；顒?dòng)及睡眠,予以停藥,補(bǔ)充維生素和硫辛酸治療周圍神經(jīng)病變,4月后疼痛緩解,恢復(fù)正?；顒?dòng)。6例伴有胃腸道癥狀者4例表現(xiàn)為腹脹、便秘,予以乳果糖口服或灌腸后好轉(zhuǎn),腹瀉2例,按CTCAE分級(jí)屬1～2級(jí),予抗炎補(bǔ)液、收斂止瀉支持治療后癥狀緩解。并發(fā)帶狀皰疹者5例,其中2例在用硼替佐米時(shí)常規(guī)用伐昔洛韋預(yù)防,但仍然出現(xiàn)帶狀皰疹。4例雙下肢浮腫,補(bǔ)充白蛋白和利尿后好轉(zhuǎn);3例患者發(fā)生血小板減少,屬1～2級(jí),未予特殊處理。3例出現(xiàn)肺部感染均屬1～2級(jí),經(jīng)抗感染處理后緩解。1例1級(jí)肝損害,1例黃疸、2級(jí)肝功能損害者,予保肝退黃對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑,可通過(guò)多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡、血管生長(zhǎng)受抑,在腫瘤細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用[5]。近10多年來(lái),硼替佐米作為治療MM的新藥,在MM治療中取得了突破性進(jìn)展,其主要通過(guò)核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路發(fā)揮抗骨髓瘤效應(yīng)。

VISTA研究結(jié)果顯示硼替佐米為主的方案治療不適合行自體造血干細(xì)胞移植的MM患者(主要為老年患者)，總有效率為75%,CR率為30%,中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為24月[6]。Gay等[7]分析了1175例初診的MM患者,分成4組,分別接受VMPT-VT(硼替佐米+馬法蘭+強(qiáng)的松+沙利度胺-硼替佐米+沙利度胺),VMP(硼替佐米+馬法蘭+強(qiáng)的松), MPT(馬法蘭+強(qiáng)的松+沙利度胺)和MP(馬法蘭+強(qiáng)的松)方案化療,其CR率分別為49%,31%,15%和5%,VGPR率分別為25%,31%,32%和13%,PR率分別為19%,20%,32%和29%。本研究中患者治療的ORR為86.7%,與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道基本一致,但CR+VGPR率低于國(guó)外報(bào)道,可能與以下2個(gè)方面的因素:(1)由于經(jīng)濟(jì)原因該組患者一般用4～6個(gè)療程的硼替佐米方案就轉(zhuǎn)入維持治療階段,而國(guó)外報(bào)道患者的療程數(shù)明顯高于該組患者;(2)該組患者病例數(shù)少,有待進(jìn)一步積累病例數(shù)。

腎功能損害是MM的主要臨床表現(xiàn)之一,是MM的不良預(yù)后因素。硼替佐米具有起效快,對(duì)腎功能無(wú)影響,伴有腎功能損害的患者無(wú)需減低劑量的特點(diǎn),可快速逆轉(zhuǎn)腎功能損害,克服了腎功能損害的不良預(yù)后因素,因此,對(duì)伴有腎功能損害的MM尤為占有優(yōu)勢(shì)[8-9]。本組患者中位起效時(shí)間為1.5月,3個(gè)療程左右即能達(dá)到最佳療效。對(duì)于8例伴有腎功能損害患者,未減低劑量,腎功能均得到不同程度改善,5例恢復(fù)正常,1例原需要血液透析患者尿量恢復(fù),不再依賴透析治療,明顯提高了患者的生活質(zhì)量。因此,對(duì)于老年伴有腎功能損害患者在經(jīng)濟(jì)條件許可的情況下應(yīng)該首選硼替佐米為主的方案化療。

硼替佐米具有良好的安全性和耐受性,常見(jiàn)不良反應(yīng)有乏力、周圍神經(jīng)病變、胃腸道癥狀(惡性、嘔吐、腹瀉)、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少等。San Miguel 等[10]采用硼替佐米聯(lián)合馬法蘭、潑尼松(VMP)方案治療344例年齡>65歲的老年初診MM患者,結(jié)果顯示其不良反應(yīng):周圍神經(jīng)病變占44%,胃腸道癥狀占40%,血小板減少約52%,中性粒細(xì)胞減少占49%,疲乏無(wú)力占29%,帶狀皰疹占13%,但這些不良反應(yīng)僅短期存在,通過(guò)減低劑量及對(duì)癥處理后均可恢復(fù)。本研究中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變,達(dá)到35%,但未見(jiàn)4級(jí)不良反應(yīng),2級(jí)和3級(jí)僅各1例,均為采用VTD方案化療患者,經(jīng)停用藥物和對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn),其嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變考慮硼替佐米和沙利度胺二者的外周神經(jīng)病變疊加累積所致。近2年有報(bào)道顯示硼替佐米皮下注射治療效果與靜脈注射相似,但周圍神經(jīng)病變尤其是3～4級(jí)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率明顯減少[11],本組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的外周神經(jīng)病變可能與近一半患者采用硼替佐米皮下注射有關(guān)。其次,帶狀皰疹是硼替佐米治療的另一主要不良反應(yīng)之一。一項(xiàng)回顧性分析顯示以硼替佐米為基礎(chǔ)的方案治療的MM患者發(fā)生帶狀皰疹的發(fā)生率為11%～22.3%[12]。我們的研究結(jié)果顯示硼替佐米治療帶狀皰疹的發(fā)生率亦達(dá)到16.7%,因此帶狀皰疹的預(yù)防就顯得尤為重要,我們目前常規(guī)口服伐昔洛韋預(yù)防帶狀皰疹,但仍有2例發(fā)生了帶狀皰疹,其中1例第1療程結(jié)束后即出現(xiàn),說(shuō)明硼替佐米能降低患者的抵抗力,對(duì)該類患者除了采用伐昔洛韋積極預(yù)防病毒感染外,加強(qiáng)支持治療調(diào)節(jié)免疫力也是一重要處理措施。此外,胃腸道、血小板減少、肝功能損害等不良反應(yīng)與國(guó)外報(bào)道基本一致,予以對(duì)癥處理能基本恢復(fù)。

綜上,以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)老年初治MM患者的總有效率高,起效快,可逆轉(zhuǎn)腎功能。不良反應(yīng)一般可以耐受,是一種新的安全、有效的治療方法。

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