鄒應(yīng)芬 綜述，程蔚蔚審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海200030）

子癇前期為胎盤源性妊娠期特有疾病，發(fā)生在妊娠中晚期、分娩期及產(chǎn)后早期，表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿及其他全身系統(tǒng)性紊亂，可伴有胎兒綜合征（胎兒生長(zhǎng)受限、宮內(nèi)窘迫、圍產(chǎn)兒病率和病死率增高等），是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一，其發(fā)病率約為5%［1］。氧化應(yīng)激反應(yīng)是子癇前期由基本病理生理變化階段發(fā)展至器官損害階段的重要聯(lián)系紐帶，抗氧化劑可有效減輕氧化應(yīng)激。維生素C、維生素E、番茄紅素等的研究顯示，傳統(tǒng)抗氧化劑對(duì)子癇前期具有預(yù)防作用，但是近年的大樣本隨機(jī)實(shí)驗(yàn)證實(shí)傳統(tǒng)抗氧化劑無(wú)法有效預(yù)防子癇前期疾病，且可能增加胎兒的并發(fā)癥。本文結(jié)合子癇前期氧化應(yīng)激來(lái)探討抗氧化劑在子癇前期中的應(yīng)用。

1 子癇前期與氧化應(yīng)激

1.1 氧化應(yīng)激 1990年美國(guó)Sohal教授首先提出氧化應(yīng)激的概念。氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)活性氧生成與抗氧化防御系統(tǒng)之間的不平衡狀態(tài)。器官在血液減少后重新被灌注，能量（ATP）生成減少而活性氧生成增多，隨著再灌注及再給氧，氧化應(yīng)激發(fā)生。表現(xiàn)為活性氧生成超過(guò)抗氧化防御系統(tǒng)，或者抗氧化劑活性降低?；钚匝踝杂苫≧OS）及活性氮自由基（RNS）包括：羥基（－OH）、超氧陰離子（O2－）、過(guò)氧化氫（H2O2）、一氧化氮（NO）、過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO－）等。這些物質(zhì)氧化學(xué)性質(zhì)極為活潑，易于失去電子（氧化）或獲得電子（還原），參與體內(nèi)的電子轉(zhuǎn)移、殺菌、物質(zhì)代謝等過(guò)程，可以損傷細(xì)胞DNA、氧化脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，破壞細(xì)胞與組織結(jié)構(gòu)與功能。在這些活性氧中H2O2、NO等在信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中起重要作用，毒性作用弱，而羥自由基和過(guò)氧亞硝基陰離子毒性強(qiáng)，是導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷的主要介質(zhì)。

1.2 胎盤缺血－再灌注損傷與氧化應(yīng)激 人體螺旋動(dòng)脈的營(yíng)養(yǎng)區(qū)域是以胎盤小葉為單位與胎兒循環(huán)進(jìn)行物質(zhì)交換，且相鄰的胎盤小葉的母血灌注幾乎沒(méi)有重疊。絨毛的密度很高，當(dāng)單個(gè)小葉內(nèi)子宮螺旋動(dòng)脈的血流量一過(guò)性降低時(shí)，很難從鄰近的螺旋動(dòng)脈獲得代償。正常妊娠時(shí)，胎盤的血流供給呈波動(dòng)性。而產(chǎn)前子癇患者，子宮螺旋動(dòng)脈由于滋養(yǎng)細(xì)胞侵入受限，子宮螺旋動(dòng)脈平滑肌重塑不良，螺旋動(dòng)脈近端擴(kuò)張減少或消失，使胎盤血流灌注量減少。由于子宮內(nèi)膜段血管仍保留有大量平滑肌組織，使得大多數(shù)血管仍具有血管反應(yīng)性，動(dòng)脈自身的周期性收縮更為顯著。母體血液在進(jìn)入絨毛間隙時(shí)壓力更高、速率更快，成噴射狀，胎盤絨毛處于氧濃度極不穩(wěn)定的波動(dòng)狀態(tài)，加重胎盤的缺血－再灌注損傷。子癇前期患者胎盤不斷地重復(fù)著“缺氧－有氧－再缺氧”的病理過(guò)程，破壞了氧化與抗氧化的平衡，處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡和壞死增多，排入母體血液循環(huán)的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞微粒（syncytiotrophoblast microparticles，STBM）增多，進(jìn)而導(dǎo)致母體內(nèi)皮功能紊亂、全身炎性反應(yīng)。

2 子癇前期母體抗氧化情況

機(jī)體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)包括細(xì)胞內(nèi)酶類和非酶類的自由基清除劑，及飲食中的物質(zhì)等。人體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)可使機(jī)體免受自由基的損害，內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)主要是小分子物質(zhì)，能夠預(yù)防氧化應(yīng)激的發(fā)生。正常妊娠時(shí)，氧化應(yīng)激的底物增加，同時(shí)抗氧化物質(zhì)如維生素E、維生素C，酶類如過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）、超氧化物歧化酶等增加，氧化和抗氧化作用保持相對(duì)平衡。子癇前期患者體內(nèi)氧化物質(zhì)增加，抗氧化物質(zhì)減少，氧化還原系統(tǒng)平衡失調(diào)，呈現(xiàn)氧化應(yīng)激狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者外周血中抗氧化劑維生素E、維生素C、胡蘿卜素低于正常妊娠婦女。Mistry等［2］研究顯示，子癇前期患者血清硒水平及血漿GPx活性顯著比正常孕婦低。

3 抗氧化劑預(yù)防子癇前期

3.1 傳統(tǒng)抗氧化劑

3.1.1 維生素類 早期研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素C、維生素E及番茄紅素（一種類胡蘿卜素）等，對(duì)預(yù)防子癇前期有益。Chappell等［3］的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)有發(fā)展為子癇前期的高風(fēng)險(xiǎn)孕婦在孕16～22周補(bǔ)充維生素C和維生素E可以減少子癇前期的發(fā)病率，認(rèn)為高危孕婦補(bǔ)充維生素C和維生素E對(duì)預(yù)防子癇前期是有益的。Rumbold等［4］統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充抗氧化劑如維生素E和C的妊娠婦女發(fā)生子癇前期的危險(xiǎn)度明顯比對(duì)照組和安慰劑組低。

眾多文章也對(duì)傳統(tǒng)抗氧化劑的預(yù)防作用產(chǎn)生質(zhì)疑。近期發(fā)表在Lancet和New Engl J Med雜志上兩份大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)論是：分別對(duì)中晚期［5］及9～16周［6］的孕婦給予大劑量維生素C及維生素E口服，不能降低妊娠高血壓的發(fā)病率，卻增加了低出生體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生率，提出孕期使用大劑量抗氧化劑不合理。Tannetta等［7］足月滋養(yǎng)細(xì)胞離體培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，維生素C和維生素E可以顯著減少線粒體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)了合體滋養(yǎng)細(xì)胞的生存時(shí)間，但同時(shí)，合體化過(guò)程也受到抑制。從側(cè)面證實(shí)ROS對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞合體化是必需的，在孕期補(bǔ)充大劑量抗氧化性維生素可能存在弊端。Baneriee等［8］入選159名初產(chǎn)健康孕婦的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究表明，番茄紅素對(duì)健康孕婦無(wú)法預(yù)防子癇前期的發(fā)生，且可以增加胎兒早產(chǎn)和低體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生率。2012年Salles等［9］針對(duì)全球15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行分析，共入選21 012名孕婦、21 647名胎兒，結(jié)果顯示接受抗氧化劑治療組的孕婦和安慰劑處理組的孕婦子癇前期、重度子癇前期、早產(chǎn)、小于胎齡兒發(fā)生率（小于10個(gè)百分位數(shù)）均無(wú)顯著差異，且使用抗氧化劑組的不良反應(yīng)較安慰劑組多，但無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，由此該作者認(rèn)為目前所得的實(shí)驗(yàn)證據(jù)不支持在妊娠期預(yù)防性使用抗氧化劑（如維生素C、維生素E、番茄紅素、維生素A等單獨(dú)或組合使用）防治子癇前期及其他并發(fā)癥。

這可能是由于傳統(tǒng)抗氧化劑（維生素C、維生素E等）治療劑量安全窗口較窄，且藥理作用范圍廣，容易過(guò)量使用而增加藥物不良反應(yīng)［4］，特別是對(duì)胎兒將產(chǎn)生較大影響，難以在臨床獲得滿意療效，臨床推廣受限。

3.1.2 其他 硒是高等動(dòng)物的必需微量元素，與動(dòng)物生長(zhǎng)、繁殖密切相關(guān)，其生物學(xué)功能主要以硒蛋白形式表現(xiàn)，參與構(gòu)成GPx、硫氧還蛋白還原酶等，對(duì)維持正常甲狀腺功能必不可少。很多硒蛋白或硒酶作為細(xì)胞重要的抗氧化防御系統(tǒng)而發(fā)揮清除氧自由基、保護(hù)生物膜完整、解毒和增強(qiáng)機(jī)體免疫等功能。GPx就是機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)的主要組成部分，能夠還原脂質(zhì)過(guò)氧化物，防止人體內(nèi)丙二醛及自由基對(duì)細(xì)胞和亞細(xì)胞系統(tǒng)的破壞，保持生物膜完整性。

McGlashan等［10］發(fā)現(xiàn)，母親血漿及新生兒臍帶血中硒水平和抗氧能力低者易發(fā)生嬰兒猝死綜合征，均說(shuō)明孕母全血硒水平低會(huì)對(duì)胎兒發(fā)育、圍生期結(jié)局有一定影響。Vanderlelie等［11］在大鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，限制大鼠飲食中的硒攝入量，肝內(nèi)及胎盤的GPx活性呈劑量依賴性下降，胎盤氧化應(yīng)激加強(qiáng)，產(chǎn)生類似人類子癇前期的一系列病理改變及癥狀，說(shuō)明硒缺乏在子癇前期的發(fā)病中起著重要作用。在孕早期（8～12周），給低抗氧化狀態(tài)的孕婦補(bǔ)充硒，維生素A、E、C、B6、B12，同型半胱氨酸，銅，鋅等抗氧化劑可以減少胎兒發(fā)育遲緩及子癇前期的發(fā)生率［12］。2008年Rumbold等［4］分析了10項(xiàng)大樣本隨機(jī)試驗(yàn)，共計(jì)6 533名正常孕婦，常規(guī)補(bǔ)充維生素C、維生素E、阿司匹林、番茄紅素、硒、紅棕櫚油及魚油等抗氧化劑也并不會(huì)降低妊娠高血壓疾病患病風(fēng)險(xiǎn)。

褪黑素（melatoine，MT）是生物體內(nèi)普遍存在的一種吲哚類激素，可由多種組織和器官分泌，人體內(nèi)主要由松果體產(chǎn)生，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)一些器官如視網(wǎng)膜、胃腸道、皮膚，腦內(nèi)部分核團(tuán)也可產(chǎn)生。MT的化學(xué)名為5－甲氧基－N－乙酰色胺，是L－色胺酸的代謝產(chǎn)物。高效液相色譜分析和電子順磁共振儀研究發(fā)現(xiàn)MT清除羥自由基的能力比谷胱甘肽、甘露醇高5～14倍，是維生素E的兩倍。MT是脂溶性物質(zhì)，極易通過(guò)細(xì)胞膜、血腦屏障和胎盤屏障，并與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有極佳的親和性。MT可通過(guò)抗氧化和激活一氧化氮合酶達(dá)到降壓目的。Milczarek等［13］報(bào)道，孕期使用MT可減少胎盤自由基損傷，可能有助于減少子癇前期相關(guān)的全身氧化應(yīng)激。Wakatsuki等［14］發(fā)現(xiàn)，MT可以通活性氧ROS和活性氮RNS對(duì)抗氧化應(yīng)激來(lái)保護(hù)胎兒，同時(shí)發(fā)現(xiàn)MT在胎盤也有類似的抗氧化保護(hù)作用。Nagai等［15］提出了MT在妊娠期高血壓疾病方面的使用，并證明MT可以減輕其癥狀并減少先兆子癇的發(fā)生。

3.2 新型抗氧化劑——?dú)錃?/p>

3.2.1 氫氣的抗氧化作用 氫氣是一種無(wú)色、無(wú)味、可燃的氣體，氫元素是宇宙中最豐富的元素，占全宇宙的75%。氫氣具有一定的還原性，相對(duì)分子質(zhì)量小，運(yùn)動(dòng)速度快，易擴(kuò)散至太空中，故大氣中氫氣含量極低，幾乎只有二百萬(wàn)分之一，且大多數(shù)集中在地球大氣層的頂層。常溫常壓下，氫氣極不活潑，溶解度極低，且不能與血紅蛋白等體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合。目前氫氣主要作為燃料，氫氣濃度超過(guò)5%時(shí)，與空氣反應(yīng)可發(fā)生爆炸和燃燒，空氣中氫氣濃度低于4.6%，無(wú)危險(xiǎn)性，不會(huì)燃燒和爆炸。Ohsawa等［16］研究顯示，吸入氫氣具有抗氧化作用，首次提出氫氣能選擇性的與－OH及ONOO－反應(yīng)，減輕大鼠大腦缺血再灌注損傷。這項(xiàng)研究預(yù)示著高擴(kuò)散能力的氫氣是一種新型的抗氧化劑，能特異地清除細(xì)胞內(nèi)的ROS，減少機(jī)體氧化應(yīng)激損傷。氫氣特異的與－OH及ONOO－反應(yīng)，而不與過(guò)氧化氫、一氧化氮等在信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中起重要作用的氧自由基反應(yīng)，無(wú)維生素C、維生素E等抗氧化劑的弊端。

隨后的研究證實(shí)，氫氣對(duì)肝臟［17］及心?。?8］缺血再灌注損傷、腎臟移植后損傷及器官排斥反應(yīng)［19］、新生兒腦缺血缺氧性腦病［20］、中重度毒膿毒癥［21］、應(yīng)激引起的神經(jīng)損傷抑制記憶力降低［22］、2型糖尿?。?3］、帕金森?。?4］、結(jié)腸炎［25］等都有很好的治療作用。

3.2.2 氫氣在婦產(chǎn)科的研究進(jìn)展 Yang等［26］利用L－NAME誘導(dǎo)SD大鼠子癇前期模型，飽和氫氣生理鹽水腹腔注射，結(jié)果顯示富氫鹽水治療組可以降低造模組大鼠血液和胎盤的MDA，降低尿蛋白，降低胎盤組織炎性分子TNF－α和IL－1β。

4 結(jié) 語(yǔ)

維生素C、維生素E、硒、MT等抗氧化劑均為體內(nèi)重要的物質(zhì)，作用范圍廣，過(guò)量或者缺乏都會(huì)導(dǎo)致身體異常。氫氣與其他抗氧化劑相比對(duì)人體組織有更高的兼容性。具有以下優(yōu)勢(shì)：未見(jiàn)不良反應(yīng)報(bào)道；過(guò)量氫氣可以迅速通過(guò)肺泡排出體外，幾乎不存在過(guò)量可能；安全劑量范圍廣；氫氣存在廣泛，取材較易等。因此，氫氣可作為一種更為有效和安全的抗氧化劑為干預(yù)子癇前期疾病提供了新的途徑。

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