萬(wàn) 軍，彭志剛

（1.廣西壯族自治區(qū)玉林市第一人民醫(yī)院血液科537000；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，南寧530027）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病，該組疾病具有高度的異質(zhì)性，對(duì)其作出準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估有助于制定合理的治療方案。細(xì)胞遺傳學(xué)分析在MDS 的診斷及預(yù)后評(píng)估中的地位越來(lái)越受到重視，目前最常用的MDS 預(yù)后判斷系統(tǒng)即國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS）、修訂的IPSS（IPSS-R）、基于WHO分類的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（WPSS）均把細(xì)胞遺傳學(xué)列為MDS 重要的預(yù)后指標(biāo)。本研究對(duì)88例MDS 患者的細(xì)胞遺傳學(xué)資料進(jìn)行回顧性分析，進(jìn)一步探討染色體核型異常與MDS 的WHO（2008）分型及臨床預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料88例患者于2004年1月至2012年1月就診玉林市第一人民醫(yī)院，經(jīng)血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)和／或骨髓活檢、骨髓細(xì)胞染色體核型分析而確診，全部患者的診斷均符合張之南等主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［1］，其中男52例，女36例，男女之比為1.7：1。中位發(fā)病年齡53（14～86）歲。根據(jù)2008年WHO標(biāo)準(zhǔn)［2］重新進(jìn)行分型，其中難治性貧血（RA）4例（4.5%）；難治性貧血伴環(huán) 狀 鐵 粒 幼 細(xì) 胞（RARS）3例（3.4%）；難治性血細(xì)胞減少 伴多系發(fā)育異常（RCMD）52例（59.1%）；難 治 性 貧 血 伴 原 始 細(xì) 胞 增 多（RAEB）26例（29.5%），其 中RAEB Ⅰ17例（19.3%）；RAEB Ⅱ9例（10.2%）；MDS 不能分類（MDS-U）3例（3.4%）。所有患者隨訪至2014年1月，中位生存時(shí)間（median survival time，MST）定義為生存率為0.5 時(shí)對(duì)應(yīng)的生存時(shí)間。

1.2 染色體制備及分析方法 采用骨髓細(xì)胞短期培養(yǎng)法制備染色體標(biāo)本，G顯帶技術(shù)進(jìn)行染色體核型分析，每份骨髓標(biāo)本分析15～40個(gè)中期分裂象。核型異常的確定及命名依據(jù)《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制（ISCN1995）》。

1.3 國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）染色體預(yù)后分組［3］，（1）預(yù)后好：正常核型，單純―y，單純20q―，單純5q―；（2）預(yù)后差：復(fù)雜核型異常（≥3 種異常）或7 號(hào)染色體異常；（3）預(yù)后中等：其余異常，如＋8 等。

1.4 治療 根據(jù)IPSS 預(yù)后分組低危和中危Ⅰ患者采用成分輸血、造血生長(zhǎng)因子、環(huán)孢素、沙利度胺等治療，中危Ⅱ和高?；颊卟捎眯┝炕煟℉A、DA）或預(yù)激方案（CAG、HAG）治療及支持治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 染色體核型異常特征88例患者中有47例（53.4%）檢出染色體核型異常，其中單一異常者28例（31.8%），2 種異常者7例（8.0%），復(fù)雜異常（≥3種核型異常）者12例（13.6%），常見(jiàn)的染色體核型異常依次為＋8為15.9%（14／88）、20q―為11.4%（10／88）、―7／7q―為10.2%（9／88）、染色體易位為10.2%（9／88）、―y為9.1%（8／88）、i（17q）為5.7%（5／88）、―5／5q―為4.5%（4／88）。9例染色體平衡易位涉及的染色體分別為1、6、3、7、9。根據(jù)IPSS 染色體預(yù)后分組，預(yù)后好組55.7%（49／88），預(yù)后中等組20.5%（18／88），預(yù)后差組23.9%（21／88）。

2.2 染色體核型異常與MDS 亞型的關(guān)系 MDS 各亞型染色體異常核型的檢出率分別為：RCMD 50.0%（26／52），RAEB 73.1%（19／26），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其余各亞型總例數(shù)及核型異常例數(shù)均較少，RA 25%（1／4），RARS 33.3%（1／3），MDS-U 0%（0／3）。12例復(fù)雜核型異常中有9例、9例―7／7q―中有6例分布于RAEB 亞型，14例＋8 中有10例、10例20q―中有7例分布于RCMD亞型。

2.3 染色體核型異常與MDS 預(yù)后的關(guān)系 80例患者隨訪資料完整，中位隨訪時(shí)間26（3～102）個(gè)月，36例核型正常者中位生存時(shí)間43 個(gè)月，44例核型異常者中位生存時(shí)間22 個(gè)月，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；除―7／7q―以外的簡(jiǎn)單核型異常（1 種及2 種核型異常）者中位生存時(shí)間36 個(gè)月，復(fù)雜核型異常者中位生存時(shí)間9 個(gè)月，二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。IPSS 染色體預(yù)后好、中、差3 組中位生存時(shí)間分別為40、31、10 個(gè)月（P＜0.01）。共有14例（17.5%）患者轉(zhuǎn)化為急性白血病（AL），其中核型正常者AL轉(zhuǎn)化率為5.6%（2／36），核型異常者AL 轉(zhuǎn)化率為27.3%（12／44），二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；簡(jiǎn)單核型異常者（除外―7／7q―）AL轉(zhuǎn)化率為25.0%（8／32），復(fù)雜核型異常者AL轉(zhuǎn)化率為36.4%（4／11），二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

MDS 細(xì)胞遺傳學(xué)異常的類型具有高度異質(zhì)性，據(jù)文獻(xiàn)［4］報(bào)道多達(dá)2370 種。但MDS 染色體異常的類型也具有一定的特征，即以染色體的部分缺失或整條染色體增加或丟失為主，而急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）的染色體異常多以染色體易位和倒位等結(jié)構(gòu)異常為特征。本研究的結(jié)果與這一特征相符合，47例染色體異常的患者中僅有9例為染色體易位，其余38例患者均為染色體部分缺失或數(shù)目異常。關(guān)于染色體異常的類型及其頻率，西方國(guó)家的報(bào)道均以―5／5q―為最多見(jiàn)［5-6］，而我國(guó)學(xué)者的報(bào)道均以＋8 為最多見(jiàn)［7-8］，―5／5q―在我國(guó)人群中屬于少見(jiàn)的類型，與本研究的結(jié)果相一致。

多數(shù)作者認(rèn)為，中高危的MDS（一般為RCMD和RAEB）其染色體異常核型檢出率要明顯高于低危的MDS（一般為RA、RARS、MDS-U）［7，9-11］，中美聯(lián)合上海市白血病協(xié)作組［7］的研究更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)IPSS 預(yù)后差的核型（復(fù)雜核型異常及7號(hào)染色體異常）更常見(jiàn)于RAEB亞型。本研究的結(jié)果顯示，MDS 各亞型染色體異常核型檢出率RCMD為50.0%（26／52），RAEB 為73.1%（19／26），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余各亞型（即RA、RARS、MDS-U）總例數(shù)及核型異常例數(shù)均較少；12例復(fù)雜核型異常中有9例、9例―7／7q―中有6例分布于RAEB亞型，這與上述作者的結(jié)論基本一致。也有研究認(rèn)為，MDS 各亞型染色體異常核型檢出率沒(méi)有顯著性差異，但復(fù)雜核型異常及7號(hào)染色體異常更常見(jiàn)于RAEB-Ⅰ及RAEB-Ⅱ亞型［8］?？偟膩?lái)說(shuō)，隨著疾病進(jìn)展，染色體異常核型檢出率，特別是預(yù)后差的核型檢出率呈增高趨勢(shì)。

細(xì)胞遺傳學(xué)對(duì)MDS 具有獨(dú)立的預(yù)后意義。1997年IPSS對(duì)816例原發(fā)性MDS 的核型和預(yù)后進(jìn)行了分析，將MDS 染色體異常分為預(yù)后好、預(yù)后中等、預(yù)后差3 個(gè)分組，其中位生存時(shí)間分別為46、29、10 個(gè)月。本研究將患者按IPSS 染色體預(yù)后好、中、差分為3 組，其中位生存時(shí)間分別為40、31、10 個(gè)月（P＜0.01），與上述結(jié)果基本一致。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，核型正常者與核型異常者中位生存時(shí)間分別為43 個(gè)月和22 個(gè)月（P＜0.01），白血病轉(zhuǎn)化率分別為5.6%和27.3%（P＜0.05）；簡(jiǎn)單核型異常者（除―7／7q―以外）與復(fù)雜核型異常者中位生存時(shí)間分別為36 個(gè)月和9 個(gè)月（P＜0.01），白血病轉(zhuǎn)化率分別為25.0%和36.4%（P＞0.05）。但I(xiàn)PSS 細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分組也存在明顯不足，其一是對(duì)染色體核型在MDS 的預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值估計(jì)不足；其二，預(yù)后中等組所包含的核型過(guò)于廣泛，其中有的核型預(yù)后意義尚不明確。有鑒于此，新近提出的根據(jù)WPSS 增加了細(xì)胞遺傳學(xué)在MDS 預(yù)后評(píng)估中的積分；2011年IPSS 也對(duì)MDS 細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分組做出了修訂，將染色體核型分為5 個(gè)亞組，從而起到更細(xì)致、更有效的預(yù)后分層作用。

本研究證實(shí)染色體核型分析與MDS分型關(guān)系密切，對(duì)MDS 的預(yù)后評(píng)估具有重要意義，有利于對(duì)MDS 采取更合理的個(gè)體化治療。

［1］ 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.3 版.北京：科學(xué)出版社，2008：157-161.

［2］ Vardiman JW，Thiele J，ArberDA，et al.The 2008 revision of the World Heslth Organization（WHO）classification of myeloid neoplasms and acute leukmia：raionale and important changes［J］.Blood，2009，114（5）：937-951.

［3］ Greenberg P，Cox C，LeBeau MM，et al.International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes［J］.Blood，1997，89（6）：2079-2088.

［4］ Haase D，Germing U，Schanz J，et al.New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDSand correlation with subtypes：evidence from a core dataset of 2124 patients［J］.Blood，2007，110（13）：4385-4395.

［5］ Sole F，Espinet B，Sanz GF，et al.Incidence，characterization and prognostic significance of chromosome abnormal-ities in 640 patients with primary myelodysplastic syndromes［J］.Br J Haematol，2000，108（2）：346-356.

［6］ Sole F，Luno E，Sanzo C，et al.Identification of novel cytogenetic markers with prognostic significant in a series of 968 patients with primary myelodysplastic syndromes［J］.Haematologica，2005，90（9）：1168-1178.

［7］ 王小欽.骨髓增生異常綜合征435例WHO分型和細(xì)胞遺傳學(xué)分析［J］.中華內(nèi)科雜志，2008，47（6）：464-467.

［8］ 曲士強(qiáng)，劉旭平，徐澤鋒，等.不同細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分組對(duì)原發(fā)性骨髓增生異常綜合征患者預(yù)后意義的研究［J］.中華血液學(xué)雜志，2011，32（12）：819-824.

［9］ 潘含章，陳志姝，金潔，等.283例骨髓增生異常綜合征染色體核型分析［J］.浙江大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2006，35（2）：143-146.

［10］ 劉輝，常乃柏，裴蕾，等.骨髓增生異常綜合征45例患者的染色體核型研究［J］.臨床血液學(xué)雜志，2007，20（5）：265-267.

［11］ 薛永權(quán).細(xì)胞遺傳學(xué)診斷骨髓增生異常綜合征臨床意義［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2010，30（5）：404-407.