李蓉 蘇麗宏

山西省太原市解放軍第264醫(yī)院病理科 山西 太原 030001

乳腺癌干細(xì)胞研究進(jìn)展

李蓉 蘇麗宏

山西省太原市解放軍第264醫(yī)院病理科 山西 太原 030001

研究乳腺癌干細(xì)胞的自我更新及分子機(jī)制對(duì)于后期乳腺癌的治療具有重要意義。本文對(duì)乳腺癌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)與鑒定及臨床應(yīng)用等相關(guān)方面做了簡(jiǎn)要概述:乳腺癌細(xì)胞中有一群具有干細(xì)胞特性的細(xì)胞，這群細(xì)胞具有自我更新、多向分化等特點(diǎn)，同樣也是乳腺癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的主要原因;針對(duì)乳腺癌干細(xì)胞的靶向治療是預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的有效途徑。

乳腺癌干細(xì)胞轉(zhuǎn)移

干細(xì)胞(stem cells，SC)的特點(diǎn):自我更新、多向分化。在過(guò)去的研究中，研究學(xué)者普遍認(rèn)為，神經(jīng)細(xì)胞在出生后已經(jīng)處于靜止期，但是隨著對(duì)干細(xì)胞研究的不斷推進(jìn)，在過(guò)去，人們認(rèn)為神經(jīng)細(xì)胞屬于不可再生細(xì)胞，即永久細(xì)胞，但是隨著研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)存在著極少一部分神經(jīng)干細(xì)胞，在一定條件下，可以分化成為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。隨著科技的發(fā)展，科學(xué)家提出了腫瘤干細(xì)胞的概念，2003年Al-Hajj通過(guò)乳腺癌細(xì)胞動(dòng)物移植模型證實(shí)了乳腺癌干細(xì)胞的存在，對(duì)乳腺癌的基礎(chǔ)研究及臨床治療都有重要的意義。

一、乳腺癌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)與鑒定

1.1 乳腺癌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

乳腺癌是導(dǎo)致女性死亡最主要的惡性腫瘤，在2008年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，乳腺癌患者占新診斷癌癥病例的23%。但是乳腺癌的治療效果卻不甚理想，特別是中、晚期病人，死亡率較高。這主要?dú)w咎于癌癥的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。通過(guò)研究顯示，腫瘤干細(xì)胞正是導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的主要原因。2003年，乳腺癌中具有ESA(+)CD44(+)CD24(+)(－/low)的細(xì)胞被認(rèn)為是乳腺癌干細(xì)胞，這類(lèi)細(xì)胞只需要200個(gè)便可以在非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷的小鼠體內(nèi)形成腫瘤，并且，不具備這些標(biāo)志物的腫瘤細(xì)胞即使有成千上萬(wàn)個(gè)也難以形成腫瘤。

1.2 乳腺癌干細(xì)胞的鑒定及體外培養(yǎng)

AlHajj首次發(fā)現(xiàn)了乳腺癌干細(xì)胞，并且將乳腺癌干細(xì)胞定義為表型為CD44(+)CD24(+)(－/low)的細(xì)胞，但是，隨著研究的不斷進(jìn)展，在2008年，Grimshaw MJ提出并非所有的乳腺癌干細(xì)胞都表達(dá)CD44(+) CD24(+)(－/low)，并從乳腺癌患者的胸腔積液中發(fā)現(xiàn)了CD44(+) CD24(－)(－/low)的一群細(xì)胞，這群細(xì)胞僅需要200個(gè)便可以使免疫缺陷的小鼠產(chǎn)生與原發(fā)腫瘤相同的腫瘤。在2007年Ginestier等通過(guò)研究證實(shí)乙醛脫氫酶(ALDH1)是乳腺癌干細(xì)胞的標(biāo)志物之一，并且通過(guò)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞比乙醛脫氫酶陰性的乳腺癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的致癌性，并且將其與CD44(+)CD24(+)(－/low)聯(lián)合限定的腫瘤細(xì)胞，其致癌性會(huì)大大增強(qiáng)。同年，Xu等通過(guò)實(shí)驗(yàn)提出CD55有可能是乳腺癌干細(xì)胞標(biāo)志物之一，且在實(shí)驗(yàn)中高表達(dá)CD55的乳腺癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的克隆能力、分化潛能及更強(qiáng)的凋亡抵抗，并且提出CD55也是乳腺癌干細(xì)胞標(biāo)志物之一。這也不能看出，隨著對(duì)于乳腺癌干細(xì)胞研究的不斷深入，會(huì)有更多的標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，從而得到更理想、更純化的乳腺癌干細(xì)胞。

目前，對(duì)于乳腺癌的分離鑒定主要采用的方法是側(cè)群細(xì)胞分選技術(shù)(side population，SP)，運(yùn)用的原理是腫瘤干細(xì)胞具有將毒性物質(zhì)排除細(xì)胞外的特質(zhì)。干細(xì)胞表面的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以將熒光染料(Hoechst 33342)泵出細(xì)胞外，這就能將干細(xì)胞和非干細(xì)胞相區(qū)分，再通過(guò)流式細(xì)胞分選儀將乳腺癌干細(xì)胞分選出來(lái)。

目前，乳腺癌干細(xì)胞的體外培養(yǎng)方式主要是無(wú)血清非貼壁培養(yǎng)法。2005年，Ponti等利用該方法成功培養(yǎng)了乳腺癌干細(xì)胞。此后，研究人員在此方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，培養(yǎng)了更為純化的乳腺癌干細(xì)胞。

二、乳腺癌干細(xì)胞的臨床應(yīng)用

現(xiàn)已證實(shí)，乳腺癌干細(xì)胞正是導(dǎo)致乳腺癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的主要原因，且干細(xì)胞的生命周期長(zhǎng)、有絲分裂緩慢，而大多數(shù)化療藥物主要針對(duì)的是處于DNA合成期的細(xì)胞，對(duì)于處于靜止?fàn)顟B(tài)的腫瘤干細(xì)胞不具備殺傷作用，而使得這類(lèi)細(xì)胞在化療過(guò)程中生存下來(lái)，從而造成了日后的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。同樣，腫瘤干細(xì)胞還具有較強(qiáng)的DNA修復(fù)能力，即使受到放療損傷，其自身也會(huì)很快得到修復(fù)。

腫瘤干細(xì)胞還具有一個(gè)有別于正常細(xì)胞的特點(diǎn)，即其會(huì)高表達(dá)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，而這類(lèi)蛋白具有將化療藥物泵出細(xì)胞外的能力，讓其免受化療藥物的殺傷而存活下來(lái)。

基于以上理論，針對(duì)乳腺癌干細(xì)胞的靶向治療是預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的有效途徑之一。例如可以選擇具有抑制腫瘤干細(xì)胞自我更新信號(hào)通路的藥物來(lái)阻斷腫瘤干細(xì)胞的更新及復(fù)制。如腫瘤干細(xì)胞可以特異性的表達(dá)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，所以可以選擇針對(duì)此種蛋白的靶向抑制劑，從而抑制腫瘤干細(xì)胞的更新。最近的研究表明，吉非替尼應(yīng)用在乳腺癌的治療中降低化療抵抗作用，其原理就是這種藥物具有降低ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性。隨著對(duì)腫瘤及腫瘤干細(xì)胞研究的不斷深入，有研究人員提出了缺氧有動(dòng)員腫瘤干細(xì)胞的作用，其機(jī)制是缺氧可以促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的聚集。在乳腺癌中，腫瘤在快速增值過(guò)程中，如果處于缺血缺氧狀態(tài)時(shí)，便會(huì)促進(jìn)新生血管的形成，從而促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的遷移及增殖。因此，清除氧自由基及抑制氧化應(yīng)激的藥物對(duì)乳腺癌的治療會(huì)起到一定的促進(jìn)作用。

［1］楊芬，楊乃龍.兩種體外分離成人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞方法的比較［J］.中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù).2008(03):473－476

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1009－6019(2014)11－0319－01