關丹丹 陳 代文 余 冰 虞 潔

(四川農(nóng)業(yè)大學動物營養(yǎng)研究所，動物抗病營養(yǎng)教育部重點實驗室，雅安 625014)

成纖維細胞生長因子21(fibroblastgrow th factor 21，F(xiàn)GF21)是一個新近發(fā)現(xiàn)的代謝調(diào)控因子，是FGF超家族的一個獨特成員，屬于FGF19亞家族［1］。FGF21與FGF家族其他成員不同，它缺乏與肝素特異性結合的區(qū)域，也沒有促進有絲分裂的功能，對成纖維細胞沒有生理活性［2－4］。FGF21通過與成纖維細胞生長因子受體(fibroblast grow th factor receptor，F(xiàn)GFR)和 βKlotho(KLB)蛋白形成復合物并激活下游信號通路的方式發(fā)揮生理功能［5－6］。它可以通過多種途徑調(diào)節(jié)糖脂代謝，是一種有效的非胰島素依賴性葡萄糖攝取調(diào)節(jié)因子，可以特異性調(diào)節(jié)脂肪細胞對葡萄糖的攝?。?］，改善葡萄糖耐受性和胰島β細胞的功能，顯著提高β細胞的存活率［8］。FGF21還可以調(diào)控脂肪合成與分解，在過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPARα)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)介導下，成為穩(wěn)定的脂類調(diào)節(jié)劑［9］。雖然目前針對FGF21已進行了大量研究，但其在動物營養(yǎng)研究方面的應用研究在國內(nèi)外尚屬空白，本文旨在綜述FGF21對糖代謝和脂質(zhì)代謝的調(diào)控作用及其分子機制，并展望其在動物營養(yǎng)研究方面的前景。

1 FGF21概述

1.1 結構

鼠FGF21蛋白由210個氨基酸組成，其氨基端為一個約30個氨基酸組成的信號肽序列，而內(nèi)核區(qū)28個氨基酸殘基是高度保守的，其中的10個可以與FGFR相互作用。人類FGF21位于19號染色體上，cDNA編碼的蛋白質(zhì)由209個氨基酸組成，裂解后的成熟蛋白質(zhì)由181個氨基酸組成，氨基端信號肽序列有28個氨基酸，人類FGF21與鼠FGF21 有 75% 的 同 源 性［10－11］。FGF21 可 誘 導FGFR1和FGFR2酪氨酸磷酸化，但激活必須依賴羧基端與單跨膜蛋白KLB結合以及KLB與FGFR間相互作用，通過連續(xù)地截掉FGF21蛋白的氨基或羧基末端氨基酸，證明羧基末端對FGF21的活性以及與KLB的結合是必不可少的，氨基末端對FGFR的活性至關重要，且氨基端信號肽序列使得FGF21 容易從細胞中分泌出來［6，12］。

1.2 表達

最初研究表明，肝臟是FGF21 mRNA表達的主要 組 織［10］，隨 后 發(fā) 現(xiàn) FGF21 在 脂 肪［13］、肌肉［14］、胰腺和睪丸［15］也有表達，此外，在胸腺［10］、心肌細胞和內(nèi)皮細胞［10，16］中也有少量表達。進一步研究表明，F(xiàn)GF21在肝臟和脂肪組織中的表達分別 受 PPARα 和 PPARγ 通路的 調(diào) 控［13，17］，而FGF21在骨骼肌中的表達則是由磷脂酰肌醇3－激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B，Akt)通路介導的［14］。

2 FGF21對糖代謝的調(diào)控作用及其機制

FGF21通過PI3K/Akt信號系統(tǒng)，與上游激活物PPARα形成通路，參與機體葡萄糖代謝，同時改善胰島素和胰島β細胞功能、提高胰島β細胞存活率，進而調(diào)控糖代謝［18］。

2.1 參與糖異生作用

禁食可誘導FGF21的產(chǎn)生，而產(chǎn)生的FGF21誘導過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子lα(peroxisome proliferator-activated receptorγ coactivator protein-1α，PGC-1α)基因表達，增加了糖異生。但在長期禁食條件下，小鼠卻缺乏足夠的FGF21來完全誘導PGC-lα基因表達，從而減少了糖異生。對野生型和PGC-lα基因敲除小鼠注射FGF21后發(fā)現(xiàn)，注射FGF21的野生型小鼠在禁食條件下顯著提高了葡萄糖－6－磷酸酶(glucose 6-phosphatase，G6Pase)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxylase kinase，PEPCK)基因的表達，而PGC-1α基因敲除小鼠注射FGF21則沒有G6Pase、PEPCK的產(chǎn)生，說明FGF21對糖異生關鍵酶基因表達的調(diào)控是依賴PGC-1α的［19］。近期研究表明，F(xiàn)GF21可能通過一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的間接機制誘導PGC-1α產(chǎn)生，F(xiàn)GF21還可以通過翻譯后修飾調(diào)節(jié)PGC-1α的活性，增加糖異生［19－20］。也 有 研 究 發(fā) 現(xiàn)，F(xiàn)GF21 在 肝 細 胞PEPCK mRNA表達顯著降低，F(xiàn)GF21基因敲除時PEPCK mRNA表達上調(diào)，F(xiàn)GF21在肝細胞中通過調(diào)控PEPCK mRNA表達影響肝臟糖異生，發(fā)揮其維持葡萄糖代謝平衡的效應［21－22］。

2.2 特異性調(diào)節(jié)脂肪細胞對葡萄糖的攝取

葡萄糖轉(zhuǎn)運是糖代謝的重要步驟，也是脂肪和糖原合成的限速步驟。FGF21能有效調(diào)控脂肪細胞對葡萄糖的攝取，攝取作用不需要外源肝素，而且是非胰島素依賴性的。在3T3-L1脂肪細胞和人原代脂肪細胞上的研究表明，F(xiàn)GF21可通過誘導成纖維細胞生長因子受體底物2(fibroblast grow th factor receptor substrate-2，F(xiàn)RS-2)的磷酸化和激活Ras/絲裂原活化蛋白激酶(m itogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路以增加葡萄糖攝?。?］。與胰島素促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)表達不同，F(xiàn)GF21是通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(glucose transporter 1，GLUT1)的表達來促進葡萄糖攝取，低劑量FGF21與胰島素一起注射后則可通過同時上調(diào)GLUT1、GLUT4的表達來加強葡萄糖攝取，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運。而且近期研究也顯示，F(xiàn)GF21的促葡萄糖攝取作用與胰島素呈疊加效應，且該疊加效應可能來源于其GLUT1依賴性的葡萄糖攝取作用以及上調(diào)胰島素受體底物1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)mRNA表達，提高胰島素受體的生物學活性［20，22－23］。

2.3改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對胰島素的敏感性下降。用FGF21治療肥胖小鼠，隨著Akt磷酸化及其下游靶物糖原合酶激酶3β的提高，胰島素敏感性得以改善。用不同濃度的FGF21治療喂食高果糖的SD大鼠，結果表明胰島素抵抗呈劑量依賴性顯著緩解［24－25］。在胰島素抵抗模型中，F(xiàn)GF21可顯著提高胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)1/2 磷酸化水平，而PD98059(ERK1/2特異性抑制劑)可抑制FGF21的促ERK1/2磷酸化效果，說明在胰島素抵抗模型中，F(xiàn)GF21改善胰島素抵抗可能是通過 ERK1/2信號途徑［26］。db/db小鼠注射FGF21可以下調(diào)FGF21受體復合物表達，激活ERK磷酸化，顯著改善了胰島素抵抗［27］。此外，F(xiàn)GF21應用于小鼠，使得參與脂聯(lián)素寡聚化和分泌的分子伴侶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原酶1－Lα和二硫鍵A樣氧化還原酶蛋白表達升高，因此，F(xiàn)GF21作為小鼠脂聯(lián)素產(chǎn)生的上游調(diào)節(jié)子可以增加脂肪細胞脂聯(lián)素的表達與分泌，改善胰島素抵抗［28］。生酮飲食誘導產(chǎn)生的FGF21是胰島素敏感性的負調(diào)控因子，而且FGF21表達上調(diào)時可能通過IRS-1途徑改 善 胰島素敏感 性［22，29］。近 期 研 究 發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21可改善常規(guī)飼料和高脂飲食飼養(yǎng)小鼠肝臟和外周的胰島素敏感性，這種胰島素敏感性改善與顯著降低肝細胞甘油二酯含量和肝臟蛋白激酶Cε活性以及骨骼肌蛋白激酶Cθ有關［24］。

2.4 改善胰島β細胞功能，提高β細胞存活率

胰島β細胞是胰島細胞的一種，能分泌胰島素，起調(diào)節(jié)血糖的作用。在小鼠胰島和胰島－1E細胞中，F(xiàn)GF21可以通過刺激FRS-2α磷酸化和激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK1/2和Akt通路改善胰島β細胞功能，且FGF21顯著提高了正常小鼠胰島素mRNA和蛋白質(zhì)水平。此外，糖尿病動物胰島在 FGF21作用下，胰島素分泌功能增強。FGF21還能減少大鼠胰島和胰島－1E細胞凋亡，顯著提高細胞存活率［8］。FGF21可以通過激活ERK1/2和Akt信號途徑改善胰腺β細胞功能及存活率［30］。也有研究認為，F(xiàn)GF21通過激活胰島細胞株和胰島細胞外信號，介導ERK1/2和Akt信號通路，在局部產(chǎn)生對抗高脂毒性及對抗細胞因子誘導凋亡的作用，改善胰腺β細胞的功能與活性，抑制胰腺β細胞凋亡［18］。

3 FGF21對脂質(zhì)代謝的調(diào)控作用及其機制

FGF21通過PPARα和PPARγ以及脂質(zhì)代謝相關酶調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，以旁分泌或自分泌的方式促進脂肪合成，以內(nèi)分泌的方式刺激脂肪分解，并促進生酮作用。

3.1 對機體脂肪合成的調(diào)控作用及其分子機制

PPARγ通過對脂肪酸代謝相關基因調(diào)控，下調(diào)線粒體內(nèi)的脂肪酸β－氧化，促使脂肪合成增加［31］。FGF21基因敲除小鼠表現(xiàn)出PPARγ信號通路缺陷，PPARγ依賴性基因表達顯著降低，進一步研究表明，F(xiàn)GF21通過抑制PPARγ上K107泛素化修飾來增加PPARγ活性［32］。脂肪組織可合成FGF21，合成的FGF21以自分泌方式作用于脂肪組織，作為脂肪組織的自分泌因子，在前饋回路調(diào)節(jié)PPARγ的活性，對增加脂肪組織PPARγ的活性起著至關重要的作用［33］。此外，生長激素通過一種依賴于脂肪細胞的脂類分解機制誘導FGF21的產(chǎn)生，升高的FGF21反過來作為一個負反饋信號終止脂肪細胞的生長激素刺激脂肪分解［34］。因此，F(xiàn)GF2l可能通過旁分泌或自分泌的方式調(diào)節(jié)脂肪細胞生物學功能，促進脂肪合成［35］。

3.2 對機體脂肪分解的調(diào)控作用及其分子機制

脂肪分解是脂肪組織甘油三酯(triglyceride，TG)水解、脂肪酸釋放的過程。FGF21是一種由肝臟分泌的營養(yǎng)調(diào)節(jié)激素，且FGF21蛋白在人和動物血液中存在［17，36］。瘦素缺陷的 ob/ob小鼠連續(xù)2周注射FGF21，體重減輕，肥胖小鼠則能量消耗和體力活動明顯增加，F(xiàn)GF21呈劑量依賴性地降低體重和全身脂肪沉積［37－38］。FGF21 基因敲除小鼠生酮飲食18～20周產(chǎn)生脂肪肝［39］。肝臟FGF21 mRNA表達和血清FGF21濃度與肝內(nèi)TG濃度呈正相關［40］，而且血清FGF21濃度與脂肪細胞脂肪酸結合蛋白呈正相關［35］。研究表明，肝臟脂肪內(nèi)分泌軸由FGF21-KLB系統(tǒng)介導，禁食后肝臟分泌的FGF21作用于白色脂肪組織促進脂肪分解;在肝臟－白色脂肪組織內(nèi)分泌軸，禁食增加了脂肪酸的釋放，釋放的脂肪酸與PPARα結合，配體結合PPARα與維甲酸X受體形成異源二聚體，作為轉(zhuǎn)錄因子增加肝細胞FGF21的表達，分泌的FGF21在脂肪細胞激活FGFR1c與KLB結合，促進脂肪分解［41－42］。用 FGF21或 β－腎上腺素能受體激動劑異丙腎上腺素處理3T3-L1脂肪細胞發(fā)現(xiàn)，與異丙腎上腺素單獨作用相比，F(xiàn)GF21和異丙腎上腺素協(xié)同作用脂肪分解并未增加，表明這2種激素可以通過一個共同的通路起作用［9］。而且，作為內(nèi)分泌激素，F(xiàn)GF2l增加了能量的產(chǎn)生和利用［33］。

3.3 對機體生酮的調(diào)控作用及其分子機制

已有研究表明，F(xiàn)GF21是啟動酮體生成的主要因素。轉(zhuǎn)錄因子PPARγ可促進FGF21的循環(huán)生成，從而促進脂肪分解及脂肪酸釋放，然后脂肪酸被肝臟攝取并轉(zhuǎn)化成酮體。FGF21轉(zhuǎn)基因小鼠在進食條件下，肝臟生酮作用顯著提高，三羧酸循環(huán)通量有升高的趨勢，說明生酮作用與能量需要緊密相聯(lián)。動物試驗表明，在進食條件下，F(xiàn)GF21轉(zhuǎn)基因小鼠比野生型小鼠β－羥丁酸濃度提高了5倍，顯著降低了血清和肝臟TG濃度，表明FGF21誘導生酮作用［9］。在禁食條件下，當內(nèi)源性FGF21明顯升高時，野生型和FGF21轉(zhuǎn)基因小鼠只有血清TG濃度顯著改變，說明FGF21有助于禁食引起的生酮作用［17，43］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，PPARα通過誘導FGF21促進酮體生成。可能機制是:在肝臟，PPARα通過轉(zhuǎn)錄后機制提高肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶 1α(carnitine palm itoyl transferase-1α，CPT-1α)和3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A合成酶2以及其他與脂肪酸吸收和代謝有關基因的蛋白質(zhì)水平，同時，PPARα也誘導了肝臟FGF21的表達，兩者作用結果是通過增加肝臟游離脂肪酸的供應和酮體生成所需蛋白質(zhì)的濃度促進生酮作用［9］。

4 FGF21在動物營養(yǎng)研究方面的前景

FGF21被發(fā)現(xiàn)至今不過10余年，一直都被認為是肥胖和糖尿病等代謝疾病的潛在解決方案，得到了生命科學和醫(yī)學研究人員的廣泛關注。雖然目前尚缺乏FGF21在動物營養(yǎng)方面中的研究，其應用效果、使用方法、劑量以及成本等問題還不清楚，但現(xiàn)有研究成果提示FGF21完全有可能在動物營養(yǎng)研究的某些領域中得到應用，從而有助于提高養(yǎng)殖效率，改善動物健康。

4.1在養(yǎng)分攝入研究方面

研究發(fā)現(xiàn)，位于FGF21基因座上的rs818388被確定與減少蛋白質(zhì)和脂肪攝入，增加碳水化合物攝入有關，而且，F(xiàn)GF21上的rs818388單核苷酸多態(tài)性解釋了碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪攝入量變動的原因［44］。已有研究表明，飲食誘導的肥胖大鼠連續(xù)腦室內(nèi)注入FGF21可以增加食物攝入，F(xiàn)GF21轉(zhuǎn)基因鼠的食物消耗量也比野生型增加了1 倍［4，38，45］，因此，可以通過使用 FGF21 增加畜禽在應激或疾病條件下的采食量，防止畜禽在非正常條件下的失重，根據(jù)FGF21對營養(yǎng)素攝入量的調(diào)節(jié)，按照飼養(yǎng)目的，在不同飼養(yǎng)階段調(diào)整飼料配方，減少飼料浪費，降低養(yǎng)殖成本。

4.2 在動物酮病和脂肪肝變性研究方面

FGF21生酮飲食小鼠，β－羥丁酸水平顯著降低，酮病減弱［39］。在進食條件下，F(xiàn)GF21可顯著降低野生型和PPARα－/－小鼠肝臟脂肪生成基因的表達，從而改善肝臟脂肪變性;禁食顯著提高了野生型小鼠血清β－羥丁酸濃度，F(xiàn)GF21顯著提高了禁食條件下PPARα－/－小鼠血清β－羥丁酸濃度，并且顯著降低了肝臟TG的聚集，推測FGF21可以部分逆轉(zhuǎn)PPARα－/－小鼠在禁食期間發(fā)生的低酮血癥和脂肪肝［9］。在肝臟，F(xiàn)GF21通過上調(diào)解偶聯(lián)蛋白1的表達，下調(diào)解偶聯(lián)蛋白3的表達，顯著提高甘油三酯脂肪酶、激素敏感性脂肪酶的mRNA水平，誘導脂肪細胞脂肪酸結合蛋白2、碳水化合物結合蛋白、硬脂酰輔酶A去飽和酶1、二脂酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶1、乙酰輔酶A羧化酶1、乙酰輔酶A羧化酶2和PPARα的產(chǎn)生，增加能量消耗、促進脂肪利用［38］。豬飼喂氧化脂質(zhì)增加了肝臟PPARα靶基因?；o酶A氧化酶、CPT-1和新型有機陽離子轉(zhuǎn)運體2的轉(zhuǎn)錄水平，激活PPARα，而且肝臟FGF21 mRNA豐度和FGF21濃度增加，F(xiàn)GF21蛋白濃度在血漿中有增加的趨勢［46］。FGF21在飼喂氧化脂肪的豬肝臟表達和濃度的增加，推測FGF21在氧化脂肪代謝中有一定作用，且通過激活PPARα誘導FGF21的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)氧化脂肪的代謝。因此，動物脂質(zhì)代謝紊亂，出現(xiàn)肝臟脂肪變性時，使用FGF21可以改善動物肝臟脂肪變性。當動物應激或患病采食量顯著降低時，使用FGF21可以預防低酮血癥;動物出現(xiàn)酮病，可以通過使用外源制劑抑制PPARα活性，降低內(nèi)源性FGF21的產(chǎn)生，減少β－羥丁酸的生成，降低或消除酮病對動物的影響。動物飼糧中含有氧化脂質(zhì)時，F(xiàn)GF21參與氧化脂質(zhì)代謝，降低氧化脂質(zhì)對動物的危害。

5 小結

FGF21是新發(fā)現(xiàn)的糖脂代謝調(diào)控因子，目前其對能量代謝的調(diào)控作用研究主要集中在人和實驗動物上，還缺乏在畜禽上的試驗，僅有的研究僅報道了不同條件下豬和奶牛的FGF21表達規(guī)律。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21可促進饑餓條件下的糖異生，增加脂肪細胞對葡萄糖的攝取，改善胰島素抵抗和胰島β細胞功能，提高β細胞存活率;FGF21還可以調(diào)控脂肪合成與分解，促進酮體生成。根據(jù)已有資料推測，F(xiàn)GF21不僅與動物養(yǎng)分攝入以及氧化脂質(zhì)的代謝有關，還可以通過飲食調(diào)控FGF21來防止酮病和肝臟脂肪變性的發(fā)生。但是FGF21在動物營養(yǎng)方面的研究還是空白。本綜述將為FGF21在動物營養(yǎng)方面的研究和應用提供新的信息與思路。

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