丁強 殷世武

介入治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的進展

丁強 殷世武

介入治療作為一種安全、有效、微創(chuàng)的治療手段在原發(fā)性肝癌的治療中占有越來越重要的地位。隨著肝癌患者生存期的延長，門靜脈癌栓患者也增多。近年來醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展、治療方法不斷更新，在原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的治療上出現(xiàn)了新的格局。本文就介入治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的現(xiàn)狀和進展綜述如下。

介入放射學；原發(fā)性肝癌；門靜脈癌栓

原發(fā)性肝細胞性癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是我國最常見的惡性腫瘤之一。熊正平[1]等報道，中國肝癌的發(fā)生的病例數(shù)占全球的43.7%，其死亡率位居第2位。隨著醫(yī)療水平的提高，肝癌患者的生存率也隨之提高，因此，作為原發(fā)性肝癌晚期的重要并發(fā)癥，門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis,PVTT）發(fā)生率也隨之增高。據(jù)報道，PVTT發(fā)生率為34%～84%，是晚期肝癌的重要標志之一[2]，對于原發(fā)性肝癌伴有PVTT的不能接受或不愿意接受的患者，微創(chuàng)手術(shù)為其爭取生存時間提供了一個有效的解決途徑，而介入以微創(chuàng)手術(shù)，可重復性等優(yōu)點在治療中起到有效作用，因此受到廣泛關(guān)注。治療方法主要有經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)，125I粒子植入、射頻，超聲等。筆者就其治療PVTT的現(xiàn)狀和進展綜述如下。

1 經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization,TACE）

對于不能手術(shù)切除的HCC合并PVTT的晚期患者，TACE是目前公認的首選治療方法。經(jīng)肝動脈栓塞注入藥物，可以直接進入腫瘤所在的區(qū)域，是腫瘤所在局部藥物濃度升高，而與此同時，由于門靜脈因癌栓阻塞，使其阻塞后門靜脈壓力相對較低，血流流速慢，藥物在腫瘤局部停留時間較長，從而延長藥物的作用時間。而過去曾一度廣泛認為，肝癌合并門靜脈癌栓是TACE的禁忌證，多采用姑息性治療手段。晉云[3]等報道，HCC合并PVTT患者行TACE，患者中位生存期為14.2個月，而對于原發(fā)性肝癌無門靜脈癌栓組中位生存期為15.6個月；兩組之間差異不顯著。同樣，曾召青[4]報道，24例患者行TACE后，生存時間均超過3個月，其中位生存率為10.98個月，其中18個月的生存期為16.25%，同樣說明肝癌伴門靜脈癌栓的患者行TACE是安全有效的。但并不是所有患者行TACE均有較好的療效，Robert J.Lewandowski[5]收集172例進行TACE治療，根據(jù)肝癌分期BCLC，stagesA,B和C組的生存率中位數(shù)分別為40.0、17.4和6.3個月，因此對于肝癌患者，肝功能影響著TACE的治療效果。肝癌患者容易并發(fā)門靜脈轉(zhuǎn)移，引起門靜脈癌栓，這是由于腫瘤細胞的特點和其生物學特性決定的?？赡芘c以下因素有關(guān)：(1)腫瘤細胞肝內(nèi)先發(fā)生轉(zhuǎn)移后直接侵犯門靜脈；(2)營養(yǎng)肝癌細胞的血管豐富，直接與肝內(nèi)門靜脈形成吻合支；(3)肝癌的供血血管均為門靜脈的小分支[6]。

2 粒子植入

近年來，由于CT和計算機輔助3D治療計劃系統(tǒng)（TPS）的應用，再其引導下，可精確定位腫瘤部位，進行125I或者90Y粒子植入，在國內(nèi)報道中，125I已廣泛用于實體腫瘤的植入，能有效的治療腫瘤的原發(fā)病灶，減輕門靜脈壓力，取得較滿意的效果，王徽[8]等報道，12例HCC合并PVTT的患者，行TACE后一周，再次行125I放射粒子植入，臨床有效率75%，6、12、24個月的生存率分別為91.6%、75%和33.3%。因此，在CT引導下行125I粒子植入聯(lián)合TACE治療HCC合并PVTT，臨床療效確切，并發(fā)癥發(fā)生率低，是一種簡單，安全，有效的方法。同樣，在刑立傳[9]等56例患者的報道中，125I粒子植入的臨床有效率為88.5%，生存率明顯比對照組高。張林等[10]報道的兩份HCC合并PVTT的患者中，1例患者在6個月內(nèi)因肺部轉(zhuǎn)移死亡，而另1例患者在治療后門靜脈血栓則完全消失。在國外文獻中報道使用90Y放射粒子植入較多。RIAD SALEM[10]報道526例患者使用90Y放射粒子植入，生存率肝功能Child-Pugh A患者平均17.2個月，Child-Pugh B患者平均7.7個月，從而得出結(jié)論，對于肝功能Child-Pugh級的患者，無論是否有門靜脈癌栓，90Y粒子植入都能很好的延長生存時間，對于肝功能Child-Pugh B患者合并有門靜脈癌栓Y90放射粒子植入則是一種潛在的治療方法。

3 激光消融術(shù)（laser ablation,LA）

激光治療HCC是利用激光的熱能效應在周圍的組織內(nèi)傳導而被組織吸收，使周圍組織熱凝固壞死。由于激光的范圍大小可通過激光機的功率，激光時間長短來調(diào)節(jié)，且激光本身又具有殺傷分界性好的特點，正常組織的熱耐受比腫瘤細胞高，從而能在殺死癌細胞的同時正常組織能免受損傷。陸正華等[12]對于108例患者，49例手術(shù)切除原發(fā)灶，術(shù)后病理證實為肝癌，59例經(jīng)AFP，影像學等臨床診斷為HCC伴PVTT，對原發(fā)灶進行TACE、放射治療、射頻治療，無水乙醇注射治療后1～6個月。且此108例中AFP陽性79例，腹水25例，且對PVTT均未進行專門治療。進行激光治療后，95例阻塞門靜脈中術(shù)后第1d超聲顯示有彩色血流信號，1個月后76例觀察到彩色血流信號。3個月后有64例，6個月52例，12個月36例，24個月10例，36個月2例觀察到彩色血流信號。統(tǒng)計生存率分別為12個月55.56%、24個月33.58%、36個月22.38%，79例AFP陽性患者治療后。27例轉(zhuǎn)陰，45例AFP值下降，7例升高。從而得出結(jié)論，經(jīng)皮LA治療肝癌門靜脈癌栓可行。

4 射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）

射頻治療肝癌，主要是通過射頻電極經(jīng)CT或者超聲引導下插入腫瘤組織中，交變射頻電流則會從插入電極的末端部向周圍組織發(fā)射，電流方向的改變引起局部的組織中離子振動，從而相互摩擦產(chǎn)熱，使局部的溫度增高，達到使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死的目的，殺滅腫瘤細胞。但射頻消融術(shù)受一重要因素的影響因素——組織血流。由于腫瘤細胞血流一般比較豐富，射頻消融時則會因血流被帶走一部分熱，成為“熱丟失”，達不到殺滅腫瘤的溫度，影響治療效果，因此通?？稍赥ACE或者使用藥物，以及臨時阻斷肝靜脈，氣囊阻斷門靜脈，降低腫瘤細胞血流灌注后行射頻治療，提高治療效果。Tateishi[13]對1000例肝癌患者經(jīng)皮RFA治療后經(jīng)過分析，319例患者初次治療后12、36和60個月的累積生存率分別為94.7%、70.7%和54.3%，而對于曾經(jīng)接受過肝動脈栓塞，手術(shù)切除或者其他非RFA治療后復發(fā)的肝癌患者行RFA后12、36和60個月的累積生存率也可達到91.87%、62.47%和38.27%。Loukas[14]也報道1例肝癌合并PVTT晚期患者行RFA后，在1、3、5及16個月后復查未見瘤體增大，門靜脈血栓消失，20個月后，患者仍然存活，且無明顯的臨床癥狀及體征。因此射頻消融術(shù)不僅能對腫瘤本身具有殺滅效果，且對門靜脈血栓也具有消融效果。

5 超聲消融術(shù)（ultrasonic disruption,UD）

超聲消融術(shù)主要是因高強度的超聲波作用于腫瘤細胞，引起腫瘤細胞染色體畸形，DNA斷裂，細胞溶解等。特別是高能聚焦超聲（HIFU）近年來比較受重視的一種治療肝癌的新方法，主要是利用超聲波具有穿透性，可聚焦以及具有方向性的物理特性，使用高強度高能量的超聲波直達病灶，在瘤體內(nèi)短時間內(nèi)產(chǎn)生高溫，達到殺滅腫瘤細胞的目的，而正常的肝臟組織無明顯變化，因此HIFU具有無創(chuàng)傷，耐受性好以及可重復的優(yōu)點，對于不愿意接受手術(shù)或者體質(zhì)弱，腫瘤無法手術(shù)的患者提供了又一個治療途徑。Franco[15]通過研究31例行HIFU后，患者不僅肝臟腫瘤瘤體縮小，且其他腫瘤都有減輕，說明HIFU不僅對于肝癌具有很好的效果，且對于全身不同部位的實體腫瘤都具有效果，是一種安全有效的治療方法。李傳興[16]對89巨大肝癌的患者分組，44例行TACE和HIFU，其他45行TACE作為對照組，結(jié)果89例AFP值均有所降低，其中實驗組AFP值降低90%為27例（77.1%），對照組18例（50.0%），總有效率實驗組32例（72.8%），對照組20例（44.5），12個月，24個月，36個月，60個月的生存率實驗組和對照組分別為 34.1%（13.9%）18.2%（5.6%）,9.1%（0%），0%（0%）。兩組經(jīng)過統(tǒng)計具有顯著的差異。說明對于巨大的肝癌HIFU較單獨的TACE是一種更加安全，有效的的治療方法。

6 其他介入治療方法

6.1 支架植入 HCC合并PVTT的患者多存在門靜脈高壓，因此支架植入開通閉塞的門靜脈，降低門靜脈壓力，有利于改善正常肝細胞供血，可以減少上消化道出血及肝性腦病的幾率，提高患者的生存期。張學斌[18]報道45例門靜脈癌栓患者，所有的患者門靜脈阻塞程度＞50%,分A組行TACE，支架植入并進行三維適形放射治療。B組僅行TACE和支架植入，結(jié)果支架通暢時間的中位數(shù)分別為（475.20±136.97）d和（199.58±61.40）d。兩組支架的通暢率具有明顯差異。

6.2 TACE聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療藥物灌注 肝癌的腫瘤血管一般比較粗大，增生的腫瘤血管多且紊亂，血供豐富，但是也有部分腫瘤少血管者，腫瘤的病理類型及大小，肝臟的儲備能力也是影響治療效果的重要因素，申紅勝[19]對82例原發(fā)性肝癌共進行了223次介入治療，其中巨塊型43例，彌漫型16例，結(jié)節(jié)型23例，均進行TACE聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療藥物灌注治療，術(shù)后結(jié)果證實對于對于彌漫性肝癌患者效果較差。早在2005年，Sim[20]就對36例原發(fā)性肝癌合并有門靜脈癌栓的患者行化療藥物灌注術(shù)，結(jié)果顯示完全緩解，部分緩解率分別為3.8%,15.4%，提示TACE聯(lián)合化療藥物灌注術(shù)為患者又提供了一種治療方法。

6.3 門靜脈癌栓經(jīng)皮無水乙醇注射治療（Percutaneous ethanol injection，PEI） PEI也是目前治療門靜脈癌栓的常用方法之一。將無水乙醇注入門靜脈癌栓內(nèi)，引起癌細胞的變形，脫水凝固性壞死。蒲春華[21]在超聲引導下對21例PVTT行無水乙醇聯(lián)合化療藥物治療后，19例得到明顯改善，其中10例癌栓停止發(fā)展，9例完全消失。2例因消化道出血被迫中止治療。陳義發(fā)等[22]對37例患者行PEI聯(lián)合微波治療，結(jié)果7例患者癌栓縮小，25例停止生長，5例無效。治療后隨訪，6、12個月的總存活率分別為86.5%、62.2%。因此，在超聲或者CT引導下經(jīng)皮肝穿無水乙醇聯(lián)合微波固化治療門靜脈癌栓具有可行性，操作簡易，并發(fā)癥少。

今后的研究方向：(1)提高人群整體對原發(fā)性肝癌的認識，盡量盡早發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌或者伴PVTT；(2)研究尋找新的治療方法，如生物治療，基因治療，定向靶向治療等在原發(fā)性肝癌中的應用；(3)進行更大規(guī)模的臨床試驗，比較各種介入治療方法的優(yōu)缺點；(4)加強基礎(chǔ)研究，闡明原發(fā)性肝癌或者PVTT的發(fā)病機制以及關(guān)系；(5)重視前瞻性隨即對照研究。

綜上所述，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，腫瘤學、外科學、影像學、介入學的多學科的合作的不斷加深，一定能夠?qū)CC合并PVTT的治療效果再次得到提高。

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Intervention as a safe, effective and minimally invasive treatment of hepatocellular carcinoma showed more and more important position. With the survival time of patients with HCC prolonged, the patient with portal vein tumor thrombus is also increasing. With the development of medical technology and treatment, a new situation has appeared in the treatment of primary liver cancer with portal vein tumor thrombus. In this article, some of the intervention technologies are reviewed.

Interventional Radiology; Hepatocellular carcinoma; Portal vein tumor thrombus

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.3.007

安徽 230011 安徽省合肥市安徽醫(yī)科大學附屬合肥醫(yī)院廣德路院區(qū)介入血管，疼痛科（丁強 殷世武）

殷世武 E-mail：yinshiwu@126.com