張 珉，張俊鈺，王 芳，繆士平

恒溫微波滅菌器設(shè)計(jì)及在中藥制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用

張 珉，張俊鈺，王 芳，繆士平

目的：從微波滅菌的原理入手，研制一種可控制溫度的微波滅菌器，并分析其在中藥制劑生產(chǎn)方面的應(yīng)用。方法：基于微波原理和紅外測(cè)溫技術(shù)，設(shè)計(jì)恒溫微波滅菌裝置，裝置包括微波發(fā)生器、ATmega8單片機(jī)控制單元、OTP-538U的紅外測(cè)溫及信號(hào)放大單元、開關(guān)電路以及顯示和設(shè)置單元，利用微生物限度檢查方法確定裝置的滅菌效力。結(jié)果：該裝置能夠很好地測(cè)定中藥原料的溫度，精確控制微波的輸出頻率，使滅菌過(guò)程在低溫、常壓、高效、快速的狀態(tài)下進(jìn)行。結(jié)論：該裝置滅菌效果可靠，操作簡(jiǎn)單、快速，操作者可以自行安裝設(shè)備，解決滅菌問題，使中藥制劑的質(zhì)量有保證，并且能耗費(fèi)用較低。

微波滅菌器；中藥制劑；制劑生產(chǎn)；滅菌

0 引言

滅菌工藝是藥品生產(chǎn)過(guò)程中至關(guān)重要的工藝。在中藥制劑中，中藥常以藥材細(xì)粉入藥，在入藥前需經(jīng)滅菌處理[1]。傳統(tǒng)的滅菌方法主要依靠加熱，在較長(zhǎng)時(shí)間的加熱過(guò)程中達(dá)到殺蟲滅菌的效果，但會(huì)因此導(dǎo)致中藥材嚴(yán)重褐變，影響產(chǎn)品色澤，降低產(chǎn)品檔次，而且營(yíng)養(yǎng)成分也會(huì)遭到破壞和降解，使產(chǎn)品的質(zhì)量下降。近些年來(lái)，微波技術(shù)作為一種殺菌技術(shù)，在中藥及其制劑滅菌方面有一些應(yīng)用和嘗試，開辟了一種理想的滅菌方式[2]。

與傳統(tǒng)的加熱方式相比，微波具有殺菌效率高、速度快、環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)；同時(shí)由于微波場(chǎng)的生物效應(yīng)及其熱量產(chǎn)生的方式與傳統(tǒng)加熱方法不同，可在相對(duì)較低的溫度、較短時(shí)間下實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥材的滅菌、滅酶，降低對(duì)中藥營(yíng)養(yǎng)成分的破壞和褐變，保持產(chǎn)品較好的色澤和品質(zhì)[3-4]。微波滅菌的原理涉及2個(gè)方面，它既有熱效應(yīng)滅菌，又有非熱效應(yīng)滅菌，因此，具有雙重殺菌的功能[5]。吳暉等[6]對(duì)微生物微波致死效應(yīng)的研究，證實(shí)了微波能對(duì)微生物的非熱效應(yīng)不但可以用較小的溫升達(dá)到殺菌的目的，還可大大降低藥品溫升，降低設(shè)備的能耗。

筆者根據(jù)中藥制劑生產(chǎn)工作人員的需求，研制了恒溫微波滅菌器，其操作簡(jiǎn)單、使用方便，在保證微波功率的前提下，使用者能根據(jù)需要決定微波滅菌的時(shí)間和溫度，大大縮短了滅菌的時(shí)間和生產(chǎn)周期，具有一定的實(shí)用價(jià)值。

1 系統(tǒng)設(shè)計(jì)

本恒溫微波滅菌器把微波技術(shù)與紅外測(cè)溫技術(shù)相結(jié)合，解決了一般微波滅菌中精確控溫困難的問題，從而顯著縮短了滅菌時(shí)間，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。其工作溫度可以在30～100℃之間任意設(shè)定，可以廣泛應(yīng)用于對(duì)熱敏性中藥物料的加工處理，使得熱敏性藥物成分及生物活性物質(zhì)具有極高的保存率。

系統(tǒng)結(jié)構(gòu)如圖1所示，主要由ATmega8單片機(jī)控制單元、紅外測(cè)溫及信號(hào)放大單元、開關(guān)電路模塊、顯示和設(shè)置單元以及微波爐（或微波生成裝置）等組成。我們選用Atmel公司（愛特梅爾半導(dǎo)體公司）的低功耗AVR單片機(jī)ATmega8作為控制模塊的核心芯片，使用ANT-OTP-538U紅外傳感器作為溫度探測(cè)器，集成松樂SRD-05VDC-SL-C繼電器的開關(guān)電路以及LCD1602液晶顯示和控制。

圖1 恒溫微波滅菌器系統(tǒng)結(jié)構(gòu)

整個(gè)系統(tǒng)的工作原理：由顯示和設(shè)置單元來(lái)啟動(dòng)系統(tǒng)并且設(shè)定相關(guān)的參數(shù)，內(nèi)部核心控制由AT-mega8單片機(jī)控制單元完成對(duì)開關(guān)電路的控制，以使微波生成裝置產(chǎn)生所需要的微波量；同時(shí)OTP-538U紅外測(cè)溫探頭監(jiān)測(cè)物質(zhì)的溫度，并把溫度數(shù)據(jù)進(jìn)行信號(hào)放大處理后反饋給ATmega8單片機(jī)；AT-mega8單片機(jī)根據(jù)得到的溫度數(shù)據(jù)來(lái)調(diào)整開關(guān)電路的開閉狀態(tài)，以此來(lái)改變微波量。通過(guò)不斷的調(diào)整和反饋，實(shí)現(xiàn)對(duì)物質(zhì)恒溫的微波加熱。

1.1 ATmega8控制單元

本恒溫微波滅菌器的控制單元采用Atmel公司的ATmega8作為MCU[7]，是一種高性能、低功耗的8位AVR微處理器，工作于16 MHz時(shí)性能高達(dá)16 MIPS，內(nèi)部有8 KB的系統(tǒng)內(nèi)可編程Flash，編程資源豐富，可使用匯編語(yǔ)言、C語(yǔ)言以及C++3種編程語(yǔ)言，并可使用Atmel公司推出的AVR Studio 6集成開發(fā)工具[8]。本文基于ATmega8的這些特點(diǎn)，設(shè)計(jì)構(gòu)建了一個(gè)多功能的單片機(jī)控制系統(tǒng)（如圖2所示），核心功能包含有LCD顯示屏控制（見1.4節(jié)）、與PC的串口通信（見1.5節(jié)）、按鍵響應(yīng)控制（見1.4節(jié)）、模數(shù)轉(zhuǎn)換功能（見1.2節(jié)）以及繼電器開關(guān)控制（見1.3節(jié)）。

圖2 控制器控制模塊電路原理圖

圖3 OTP-538U的信號(hào)放大電路原理圖

1.2 紅外測(cè)溫及信號(hào)放大單元

系統(tǒng)使用OTP-538U紅外傳感器[9]。該傳感器是一種紅外線感應(yīng)型的溫度探測(cè)器，主要工作原理是利用紅外線的波長(zhǎng)在硅片上產(chǎn)生相應(yīng)的電壓，根據(jù)檢測(cè)到的電壓不同來(lái)檢測(cè)不同的溫度。由于只要是發(fā)熱的光源就會(huì)輻射紅外線，所以可以實(shí)現(xiàn)對(duì)溫度進(jìn)行非接觸式的檢測(cè)。OTP-538U熱電堆的輸出溫差訊號(hào)為-0.8～3.7 mV（在環(huán)境溫度25℃下，待測(cè)物溫度為0～100℃之間），為了方便后續(xù)電路的訊號(hào)處理以及和補(bǔ)償電路訊號(hào)作補(bǔ)償，需將此訊號(hào)作1 000倍的放大。本文采用二級(jí)運(yùn)算放大電路，通過(guò)前級(jí)的10倍電壓值放大和后級(jí)的100倍電壓值放大，實(shí)現(xiàn)輸出溫差訊號(hào)的放大處理（其放大電路如圖3所示）。由于熱電堆的輸出溫差訊號(hào)非常微小，在放大器的選擇上我們選用低漂移的OP07放大器元件。OTP-538U紅外傳感器1和3腳輸出的電壓訊號(hào)，經(jīng)過(guò)OP07運(yùn)算放大器的二級(jí)放大1 000倍電壓處理后，電壓值升高為-0.8～3.7 V。此電壓值輸入ATmega8控制單元后，由ATmega8處理器的模數(shù)轉(zhuǎn)換（AD）元件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，得到相應(yīng)的數(shù)字電壓值，然后根據(jù)相應(yīng)的電壓-溫度數(shù)據(jù)表查找到對(duì)應(yīng)的溫度值。

1.3 開關(guān)電路單元和微波生成裝置

為了降低開發(fā)成本和難度，本文沒有直接設(shè)計(jì)微波生成裝置，而是采用現(xiàn)有商業(yè)使用的微波爐進(jìn)行電路改裝。在微波爐的主電源上加裝一個(gè)開關(guān)電路，用來(lái)控制微波爐的通電和斷電，起到控制微波生成的作用。

開關(guān)電路采用松樂SRD-05VDC-SL-C繼電器開閉電路與微波爐的主電源相連接，完成對(duì)微波爐的開關(guān)控制，通過(guò)繼電器的閉合和斷開來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)微波產(chǎn)生量的控制，使加熱物保持在一定的恒溫狀態(tài)。繼電器控制電路與ATmega8處理器連接如圖4所示，通過(guò)ATmega8的I/O口控制繼電器的開閉。

圖4 開關(guān)電路單元電路原理圖

1.4 液晶顯示和按鍵單元

顯示電路采用LCD1602液晶模塊制作，可以顯示雙行，每行16個(gè)字符。RS、RW和E是液晶模塊的控制接口，DB0-7為液晶模塊的數(shù)據(jù)傳輸接口，其接口電路都與ATmega8的I/O口相連接，通過(guò)AT-mega8發(fā)送數(shù)據(jù)到液晶模塊并顯示所需要的信息，其驅(qū)動(dòng)電路連接方式如圖5所示。本系統(tǒng)液晶屏上顯示有被測(cè)物的當(dāng)前溫度、設(shè)置加熱恒定溫度、運(yùn)行時(shí)間等數(shù)據(jù)，所有的顯示數(shù)據(jù)都是實(shí)時(shí)更新。

同時(shí)設(shè)計(jì)有按鍵電路，由1個(gè)開關(guān)按鍵和3個(gè)按鈕按鍵組成。開關(guān)按鍵為整個(gè)控制單元的5 V電源開關(guān)，控制整個(gè)裝置的電源；3個(gè)按鈕按鍵分別為“設(shè)置”功能按鍵、“上調(diào)”功能按鍵、“下調(diào)”功能按鍵，主要調(diào)整加熱時(shí)間和加熱溫度等數(shù)值參數(shù)，并且通過(guò)液晶屏顯示數(shù)據(jù)的變化。通過(guò)液晶顯示和按鍵操作，可以很清楚地顯示當(dāng)前參數(shù)，并通過(guò)設(shè)置按鈕，方便使用者根據(jù)不同需要實(shí)時(shí)調(diào)整各種時(shí)間和溫度參數(shù)。

圖5 液晶顯示驅(qū)動(dòng)電路原理圖

1.5 程序設(shè)計(jì)

ATmega8的工作程序在AVR Studio 6集成開發(fā)工具下采用C++語(yǔ)言編寫完成[10]，采用ISP方式使用在線燒錄工具寫入ATmega8的Flash中，其主要的工作流程（如圖6所示）如下：

ATmega8在每個(gè)循環(huán)周期內(nèi)，檢查經(jīng)過(guò)放大電路的紅外溫度探頭的電壓值，并根據(jù)電壓-溫度數(shù)據(jù)表轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的溫度值，然后判斷溫度值是否達(dá)到預(yù)設(shè)溫度，從而決定是否改變繼電器狀態(tài)。如果溫度值達(dá)到了預(yù)設(shè)溫度，則開合繼電器，斷開微波設(shè)備電源；反之，溫度未達(dá)到時(shí)關(guān)合繼電器，微波設(shè)備通電。程序系統(tǒng)在加電后自動(dòng)進(jìn)入循環(huán)工作，直至關(guān)閉電源按鍵后停止。

圖6 系統(tǒng)程序流程圖

2 在中藥制劑生產(chǎn)方面的應(yīng)用

在中藥制劑生產(chǎn)中，常將中藥材用一定的方法制成粉末、制?；蛘咂渌虚g體。中藥中間體的質(zhì)量情況，特別是微生物限度對(duì)成品制劑質(zhì)量具有直接的影響。為了達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)中藥制劑的半成品、成品進(jìn)行滅菌是十分必要的。但在傳統(tǒng)的滅菌方法中，適宜中藥材和中間體的方法并不多，少數(shù)藥粉可采用濕熱滅菌和干熱滅菌，但目前多數(shù)采用鈷-60照射方法，需要專業(yè)場(chǎng)地，而且國(guó)家對(duì)滅菌品種也有限制。微波滅菌能有效地殺滅微生物和霉菌，并具有殺菌作用，使原料和制粒達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)。采用微波殺菌的方法，藥材的有效成分不會(huì)分解；而用傳統(tǒng)的方法殺菌，藥品的有效成分分解顯著[1]。本恒溫微波滅菌器基于微波滅菌的原理，主要是用于中藥顆粒劑、粉劑和中成藥粉末的滅菌和防霉，因此，本文對(duì)滅菌器的滅菌效果進(jìn)行了初步的檢測(cè)。

2.1 材料與儀器

2.1.1 試驗(yàn)材料

大花紅景天，自購(gòu)。

2.1.2 培養(yǎng)基

營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基（110205）、玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基（110118）、YPD瓊脂培養(yǎng)基（111211），所用培養(yǎng)基及緩沖液均按《中華人民共和國(guó)藥典》2010版要求進(jìn)行配制。

2.1.3 儀器

本文恒溫微波滅菌器的微波爐采用美的MM720KG1型，工作頻率2 450 MHz，最大微波輸出功率700 W；其他實(shí)驗(yàn)室常用儀器。

2.2 試驗(yàn)方法

2.2.1 微生物限度檢查法

方法參照《中華人民共和國(guó)藥典》2010版附錄XIJ。

2.2.2 滅菌效果的衡量

滅菌效果=（滅菌前的菌數(shù)-滅菌后的菌數(shù)）/滅菌前的菌數(shù)。菌數(shù)的檢測(cè)按2.2.1節(jié)的方法進(jìn)行。

2.2.3 滅菌方法

取樣，進(jìn)行細(xì)菌數(shù)的檢測(cè)。設(shè)置恒溫微波滅菌器的溫度為60℃，每份紅景天粉末為1.0 kg，以一定的厚度（1～2cm）均勻平鋪于微波爐內(nèi)部托盤上，以10min的滅菌時(shí)間和700 W的滅菌功率對(duì)紅景天進(jìn)行滅菌處理。滅菌結(jié)束后，立即將經(jīng)過(guò)滅菌處理的紅景天粉末裝入事先已滅菌的容器，按2.2.1節(jié)的微生物限度檢查法對(duì)其進(jìn)行菌數(shù)的檢測(cè)，滅菌效果按2.2.2節(jié)的方法進(jìn)行計(jì)算。

2.3 試驗(yàn)結(jié)果

用設(shè)計(jì)的恒溫微波滅菌器，采用2.2.3節(jié)的滅菌方法對(duì)紅景天粉末進(jìn)行了微波滅菌的預(yù)試驗(yàn)。其結(jié)果顯示，細(xì)菌、霉菌和酵母菌的滅菌效果都達(dá)到了99%以上。

3 結(jié)果

實(shí)驗(yàn)表明，恒溫微波滅菌器的微波滅菌在中藥制劑中的應(yīng)用是可行的。使用2 450 MHz恒溫微波滅菌器對(duì)中藥粉末滅菌，含菌量比未經(jīng)處理的樣品降低99%以上，一般在60℃微波滅菌數(shù)分鐘或數(shù)十分鐘就可以達(dá)到滅菌效果。其效果優(yōu)于干熱滅菌，熱轉(zhuǎn)化效率高，節(jié)約能源，符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacturing practice，GMP），并可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)控制及連續(xù)化生產(chǎn)，且加工的粉末不褐變，一致性好，保持原藥性，大大延長(zhǎng)了保質(zhì)期。將微波干燥滅菌技術(shù)應(yīng)用于中藥制劑生產(chǎn)，并根據(jù)該機(jī)型生產(chǎn)的特點(diǎn)，使滅菌時(shí)間由原來(lái)的10～20h縮短為5～15min，整個(gè)生產(chǎn)周期縮短了30%，制劑質(zhì)量穩(wěn)定、可控。

4 結(jié)論

長(zhǎng)期以來(lái)，我院制藥生產(chǎn)均采用傳統(tǒng)的加熱干燥方式，不僅熱效率低、加熱時(shí)間長(zhǎng)、不利于環(huán)保，其藥品的藥效和營(yíng)養(yǎng)成分也受到一定程度的破壞。利用本文設(shè)計(jì)的恒溫微波滅菌器的微波滅菌可以避免出現(xiàn)以上的不利因素，利用微波的熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)進(jìn)行低溫殺菌處理。利用微波干燥處理藥品不僅可大大提高產(chǎn)品質(zhì)量，并可大大縮短干燥時(shí)間和節(jié)約大量的能源，經(jīng)濟(jì)效益十分明顯。關(guān)于微波工藝對(duì)細(xì)菌、霉菌等微生物指標(biāo)的影響以及微波對(duì)中藥有效成分的影響有待于進(jìn)一步研究。

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（收稿：2014-01-08 修回：2014-04-08）

Design of temperature-controlled microwave sterilizer and its application in preparation of traditional Chinese medicine

ZHANG Min1,ZHANG Jun-yu1,WANG Fang2,MIAO Shi-ping1
（1．Center for Drug Preparation&Research,General Hospital of Tibet Military Area Command,Lhasa 850007,China; 2．Drug and Device Supply Station,Chengdu Military Area Command,Chengdu 610017,China）

ObjectiveTo develop a temperature-controlled microwave sterilizer and apply it to traditional Chinese medicine production．MethodsBased on microwave principles and infrared thermometry techniques,the device was designed with MCU ATmega8,OTP-538U infrared temperature measurement,amplifier component,and display and setting unit．The efficacy of the device was verified with microbial limit test．ResultsThe device could be used to measure the temperature of traditional Chinese medicine,control the output frequency of the microwave accurately and result in sterilization with low temperature,normal pressure,high efficiency and speed．ConclusionThe device can sterilize traditional Chinese medicine reliably and simply,and the power consumption is very low．[Chinese Medical Equipment Journal，2014，35（9）：5-8]

microwave sterilizer;preparation of traditional Chinese medicine;preparation;sterilization

R318．6；TH771．4

A

1003-8868（2014）09-0005-04

10．7687/J．ISSN1003-8868．2014．09．005

國(guó)家科技部重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)（2011ZXJ09 105-04B）

張 珉（1979—），男，副主任藥師，主要從事制藥設(shè)備、藥檢器械設(shè)計(jì)方面的研究工作，E-mail：zhangmin_cn@sohu．com。

850007拉薩，西藏軍區(qū)總醫(yī)院藥物制劑研究中心（張 珉，張俊鈺，繆士平）；610017成都，成都軍區(qū)藥品器械供應(yīng)站（王 芳）