劉 睿，葉 斌，張 干

既往研究［1-2］表明，阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)存在臨床前階段，輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)尤其是遺忘性輕度認(rèn)知障礙(amnesia mild cognitive impairment，aMCI)是AD 的早期階段近來已被廣泛認(rèn)同。MCI 是指介于正常老化與癡呆之間的一種過渡狀態(tài)，而aMCI是其最常見的類型。本研究以aMCI 為研究對(duì)象，通過檢測(cè)反映認(rèn)知功能相關(guān)的事件相關(guān)電位P300 和其亞波的變化，探討aMCI 的認(rèn)知損害的可能機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象均來源于我院神經(jīng)內(nèi)科門診住院及體檢中心人群。2012年8月－2013年4月根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)入組所有受試者，并簽署知情同意書。AD、aMCI 和正常對(duì)照組各20 名，受試者均≥50 歲、教育程度≥3年，且右利手，擬各組在年齡、性別、教育程度、身高、質(zhì)量等因素均相匹配?；颊呓M和對(duì)照組年齡、受教育年限的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(f =0.27，P ＞0.05;f=0.39，P ＞0.05)，MMSE 總分上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。正常對(duì)照組:在入組病例組同期入組相匹配的正常對(duì)照，為蚌埠市體檢中心社區(qū)體檢健康老年人，所有正常老人均符合:(1)無記憶力減退主訴(簡(jiǎn)化中文版記憶問卷＜3 分)，無嚴(yán)重軀體疾病，檢查合作;(2)MoCa≥26;(3)MMSE總分≥24 分;(4)CDR=0。

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)(1)AD 入組標(biāo)準(zhǔn):采用1984年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中－老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS-ADRDA)［3］編制的AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)aMCI 組入組標(biāo)準(zhǔn):符合Peterson 等［4］的aMCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷采用MCI 國(guó)際工作組修訂的MCI 診斷程序。①主觀記憶力減退:簡(jiǎn)化中文版記憶問卷≥3 分;②客觀記憶力損害:聽覺詞語(yǔ)記憶測(cè)驗(yàn)－延遲回憶(audio verbal memory test，AVMT)≤4 分(3年及以上教育者);③MMSE 總分≥24 分;④MoCa 量表總分＜26分;⑤CDR=0.5;⑥ADL 正?；蜉p微受損(ADL 得分≤22);⑦無癡呆。(3)AD、aMCI 組共同入組標(biāo)準(zhǔn):①完成頭顱CT 或MRI 檢查，僅有腦萎縮，無一個(gè)以上的腔隙性腦梗死和斑片狀或彌漫性白質(zhì)疏松，無明確的腦卒中病史;②聽力正常，視力或糾正視力1.0 以上;③檢查合作。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)臨床卒中或卒中病史:頭顱MRI 或CT存在直徑≥2 cm 病灶;(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、頭顱損傷、癲癇、多發(fā)性硬化、中毒代謝性疾病、帕金森病、顱內(nèi)腫瘤、甲減;抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥;(3)有乙醇/藥物依賴史;服用相關(guān)改善認(rèn)知的藥物;(4)合并嚴(yán)重心、肝、腎、腦及造血系統(tǒng)疾病。

1.2 監(jiān)測(cè)方法

1.2.1 儀器與測(cè)試環(huán)境 測(cè)試均統(tǒng)一由我院神經(jīng)內(nèi)科及神經(jīng)病學(xué)研究所專業(yè)醫(yī)師完成，被試者的測(cè)查均在神經(jīng)病學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)室內(nèi)無干擾的環(huán)境中嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)程序進(jìn)行。該神經(jīng)電生理室具有電磁屏蔽良好、隔音良好的特點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的背景噪聲約為31 dB，背景光照為2 cd/m2。ERP 的誘發(fā)刺激是由丹麥MEDTRANIC 肌電誘發(fā)電位儀檢測(cè)，電極安放按國(guó)際腦電圖10/20 系統(tǒng)方法，記錄電極放置Fz，Cz，Pz 點(diǎn)，參考電極置于乳突，兩乳突作為參考電極(A1、A2)，F(xiàn)Pz 接地。腦電采樣頻率為256 Hz，頭皮電極要求電極阻抗小于5Ω，濾波為0.53～60 Hz。采用聽覺oddball 模式，強(qiáng)度90dB，靶刺激頻率2 kHz，概率20%，非靶刺激頻率1 kHz，概率80%。靶刺激疊加30 次。

1.2.2 測(cè)試 分別對(duì)AD、aMCI 和正常對(duì)照組各20 名受試者進(jìn)行事件相關(guān)誘發(fā)電位(event－related potential，ERP)的P300 及其亞波的檢測(cè)，采用聽覺激活事件相關(guān)誘發(fā)電位。實(shí)驗(yàn)開始前以口頭方式向受試者說明本實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容，順序作業(yè)，要求保持清醒，注意力集中以盡可能避免生理及心理因素對(duì)ERP 的干擾。受試者舒適地坐在扶手椅上，通過短聲刺激接收監(jiān)測(cè)。每個(gè)受試者進(jìn)行一次全過程實(shí)驗(yàn)測(cè)試需要30 min。根據(jù)理論結(jié)合我們?cè)谶M(jìn)行事件相關(guān)電位實(shí)驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，本研究選用實(shí)驗(yàn)次數(shù)為2 次，取平均值。受檢者取舒適坐位，清醒，囑其集中注意力。測(cè)試前讓受檢者熟悉一種不規(guī)律出現(xiàn)的高音調(diào)短音(靶刺激)和另一種不規(guī)律出現(xiàn)的低音調(diào)的短音(非靶刺激)。然后要求其默記靶刺激的次數(shù)，要求受試者判斷所聽到的聲音是否屬于先前的聲音類別，如判斷為“是”按鍵，如判斷為“否”則不按鍵記錄，如反應(yīng)時(shí)間超過3 s，則被自動(dòng)剔出。電腦記錄被試判斷的反應(yīng)時(shí)間和正確率。每位受檢者均重復(fù)測(cè)試2 次，取2 次的平均值。全程實(shí)驗(yàn)30 min。將采集的數(shù)據(jù)存入計(jì)算機(jī)硬盤備用。

1.2.3 P300 及其亞波分析 根據(jù)國(guó)際誘發(fā)電位電生理會(huì)議提出標(biāo)準(zhǔn)，以頭頂Cz 點(diǎn)記錄的P300 為基本波形，測(cè)量P300的潛伏期(ms)及波幅(uv)，而Fz、Pz 點(diǎn)記錄的P300、P3a、P3b波作為辨認(rèn)波形的參考。P300 是潛伏期在280～550 ms 左右的一個(gè)正性電位，由多個(gè)亞成分構(gòu)成，主要包括:P3a，P3b，亞波可以孤立出現(xiàn)、可以在時(shí)間和空間上相互重疊，國(guó)際ERP協(xié)會(huì)建議盡量分開分析這些亞波成分。在IFCN［5］推薦若P300 分化為P3a 和P3b 時(shí)，以P3b 作為P300 的值，本實(shí)驗(yàn)分析各波潛伏期大于對(duì)照組ˉx+2.5 s 者為延長(zhǎng)(異常)，波幅低于對(duì)照組ˉx－2.5s 為降低(異常)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)結(jié)果使用SPSS14.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用χ2分析和q 檢驗(yàn)，P＜0.05 視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組MMSE，P300 參數(shù)及雙峰出現(xiàn)率比較 AD 組的P300 潛伏期較aMCI 組和正常對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，波幅降低，兩兩對(duì)比有顯著差異性;且與MMSE 得分呈正相關(guān)，MMSE 得分越低，P300 及其亞波的潛伏期越長(zhǎng);且AD 組，aMCI 組和正常對(duì)照組比較，三者雙峰出現(xiàn)率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(本組P300 為未分化的波形分析)。而aMCI 組和正常對(duì)照組對(duì)比P300 的潛伏期和波幅無差異性，而雙峰出現(xiàn)率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1 3 組MMSE 得分和P300 參數(shù)及雙峰出現(xiàn)率對(duì)比(±s)

表1 3 組MMSE 得分和P300 參數(shù)及雙峰出現(xiàn)率對(duì)比(±s)

組別MMSE 得分P300 潛伏期(ms)P300 波幅(μV)雙峰出現(xiàn)率(%)AD 組20.40±3.02204.60±22.054.67±3.2419.7 aMCI 組24.40±2.07197.65±45.794.57±4.1021.6對(duì)照組28.0±1.76221.32±58.243.09±2.0951.2 F 值8.0681.491.487.96 P 值＜0.01＜0.05＜0.05＜0.01

2.2 三組的亞波參數(shù)分析 對(duì)于出現(xiàn)雙峰的病例進(jìn)行進(jìn)一步分析提示:對(duì)于AD 和aMCI 及正常組對(duì)照其P3a、P3b 的潛伏期延長(zhǎng)、波幅減低有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

表2 3 組的亞波參數(shù)分析(±s)

表2 3 組的亞波參數(shù)分析(±s)

組別P3a 潛伏期(ms)P3a 波幅(μV)P3b 潛伏期(ms)P3b 波幅(μV)AD 組279.70±29.562.94±2.13359±502.3±1.9 aMci 組240.05±30.875.18±2.57330±416.3±3.1對(duì)照組249.15±54.586.15±2.30339±316.2±2.5 F 值0.073.511.973.6 P 值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

3 討論

AD 臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能損害、精神行為異常，最終導(dǎo)致其社會(huì)功能及生活能力喪失。AD 更可能是多病因機(jī)制作用的結(jié)果。近期一病理研究［5］顯示MCI 同樣存在突觸可塑障礙。研究表明［6-7］每年約10%～15%的MCI 患者轉(zhuǎn)變?yōu)锳D，6年可高達(dá)80%。

記憶任務(wù)相關(guān)性功能磁共振成像檢查發(fā)現(xiàn)［8］，AD 患者的海馬、海馬旁回和扣帶回后部激活降低，而MCI 患者該區(qū)的激活程度報(bào)道不一，可能與認(rèn)知障礙的程度有關(guān)。MCI 早期受損腦區(qū)活動(dòng)由周圍正常組織活動(dòng)增強(qiáng)代償時(shí)激活增高，反之則降低。

P300 是潛伏期在280～550 ms 左右的一個(gè)正性電位，可通過操作任務(wù)誘發(fā)，主要反映刺激認(rèn)知的綜合加工過程。P300 主要產(chǎn)生在大腦聯(lián)合區(qū)、大腦邊緣系統(tǒng)、大腦皮層下核團(tuán)、腦干、小腦等眾多區(qū)域，綜合參與功能信息的處理，海馬影響P300 的構(gòu)成。因此P300 檢測(cè)在解剖定位上具有檢測(cè)上述部位腦功能的作用，基于上述解剖和影像學(xué)基礎(chǔ)，本實(shí)驗(yàn)對(duì)AD 和aMCI 組進(jìn)行認(rèn)知事件相關(guān)電位P300 檢測(cè)。

P300 的潛伏期反應(yīng)刺激－認(rèn)知加工過程，波幅反應(yīng)受試者與輸入信息處理相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)數(shù)。P300 可以分出:P3a、P3b 等亞成分［9-10］，目前認(rèn)為P3a 是由非靶刺激引起的，可能與定向活動(dòng)有關(guān)，無需主動(dòng)注意的參與，于頂部分布前額中央?yún)^(qū)最大［10-11］，扣帶前回前區(qū)可能是P3a 產(chǎn)生的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［12］。P3b 是由靶刺激引起，常被任務(wù)相關(guān)事件誘發(fā)出來，P3b 的決定因素是任務(wù)相關(guān)事件及從相關(guān)事件獲得的信息，而不是它們的物理性質(zhì)。P3b 在額-中央分布，以大腦頂區(qū)最明顯。國(guó)內(nèi)的相關(guān)文獻(xiàn)［13］認(rèn)為:P300 尤其是P3a 等子波的研究為認(rèn)知損害的評(píng)價(jià)提供了可量化的信息。

本研究在實(shí)驗(yàn)中采用了分別測(cè)定P300、P3a、P3b 的潛伏期和波幅及雙峰出現(xiàn)率的方法，對(duì)AD 組和aMCI 組進(jìn)行對(duì)比研究，本研究的ERP 檢測(cè)顯示:AD 組的P300 潛伏期較aMCI組和正常對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，波幅降低，兩兩對(duì)比有顯著差異性;且與MMSE 得分呈正相關(guān)，MMSE 得分越低，P300 及其亞波的潛伏期越長(zhǎng)。AD 組，aMCI 組和正常對(duì)照組比較，三者雙峰出現(xiàn)率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而aMCI 組和正常對(duì)照組對(duì)比P300的潛伏期和波幅無差異性，而雙峰出現(xiàn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于出現(xiàn)雙峰的病例進(jìn)行進(jìn)一步分析提示:對(duì)于AD 和aMCI 及對(duì)照組其P3a、P3b 的潛伏期延長(zhǎng)、波幅減低有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與國(guó)內(nèi)的研究［14-15］基本一致。

因此，本研究結(jié)果表明P300 及其亞波的出現(xiàn)率和相關(guān)參數(shù)可以作為阿爾茲海默病及遺忘型輕度認(rèn)知損害早期診斷的客觀依據(jù)之一，具有一定的臨床意義。需要指出的是，本研究所使用的樣本有限，期待更大樣本及更豐富的神經(jīng)電生理檢測(cè)手段來進(jìn)行有關(guān)AD 和aMCI 的相關(guān)研究，為進(jìn)一步診治AD 提供幫助。

［1］Morris JC，Storandt M，Miller JP，et al.Mild cognitive impairment represents early-stage Alzheimer disease［J］.Arch Neurol，2001，58(3):397-405.

［2］Boyle PA，Wilson RS，Aggarwal NT，et a1.Mild cognitive impairment:risk of Alzheimer disease and rate of cognitive decline［J］.Neurology，2006，67(3):441-445.

［3］McKhann G，Drachman D，F(xiàn)olstein M，et al.Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease:report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task force on Alzheimer’s Disease［J］.Neurology，1984，34(7):939-944.

［4］Petersen RC.Smith GE，Waring SC，et al.Mild cognitive impairment:clinical characterization and outcome［J］.Arch Neurol，1999，56(3):303-308.

［5］IF CN recommended standards for long-latency auditory event-related potentials.Report of an IFCN committee［J］.Electroencephalogr Clin Neurophasieol，1994，91(1):18-20.

［6］Ganguli M，Dodge HH，Shen C，et al.Mild cognitive，impairment，amnestic type:an epidemiologic study［J］.Neurology，2004，63(1):115-121.

［7］Petersen RC，Doody R，Kurz A，et al.Current concepts in mild cognitive impairment［J］.Arch Neurol，2001，58(12):1985-1992.

［8］Johnson SC，Schmitz TW，Moritz CH，et al.Activation of brain regions vulnerable to Alzheimer’s disease:the effect of mild cognitive impairment［J］.Neurobiol Aging，2006，27(4):1604-1612.

［9］Yamaguchi S，Globus H，Knight RT.P3-like potential in rats［J］.Electroencephalogr Clin Neurophtsiol，1993，88(2):151-154.

［10］Goodin DS.Clinical utility of long latency‘cognitive’event-related potentials(P3):the pros［J］.Electroencephalogr Clin Neurophysiol，1990，76(1):2-5.

［11］Polich Jed.Detection of Change:Event-Related Potential and fMRI Findings［M］.Dordrecht Kluwer AcADemic Publishers，2003:117-132.

［12］吳 文，吳宗耀.P3a 波起源的研究［J］.第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，21(8):589-591.

［13］朱 紅，章軍建.事件相關(guān)電位P3a 和P3b 在認(rèn)知功能評(píng)測(cè)中的臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2008，16(1):94-98.

［14］樓翡瓔，陳興時(shí)，張明島，等.Alzheimer 病事件相關(guān)電位P300 亞成分變化［J］.神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志，2004，1(1):37-50.

［15］劉賽男，張 熙，王魯寧，等.遺忘型輕度認(rèn)知損害患者工作記憶事件相關(guān)電位研究［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2006，26(10):743-745.