趙 巖，徐 玲，張習(xí)紅

為探討尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性頸內(nèi)動脈系統(tǒng)梗死患者的臨床療效，我們根據(jù)外周血清NSE 的動態(tài)水平變化進(jìn)行NIHSS 評分判斷預(yù)后，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院神經(jīng)內(nèi)科2011年7月－2013年3月收治的急性頸內(nèi)動脈系統(tǒng)梗死患者，符合以下標(biāo)準(zhǔn):(1)首次發(fā)病，3.5～48 h 內(nèi)入院并確診，錯(cuò)過溶栓治療窗;(2)經(jīng)急診CT 和(或)MRI 檢查證實(shí)為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)梗死，并符合1995年全國第四屆腦血管學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］;(3)年齡在45～70 歲;(4)意識清楚;(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)明確的短暫性腦缺血發(fā)作，腔隙性腦梗死，心源性栓塞;(2)治療前急診CT 檢查發(fā)現(xiàn)有可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血，出血性梗死、腫瘤、動靜脈畸形;(3)嚴(yán)重心肝腎功能不全;(4)在過去2 周內(nèi)有較大手術(shù)，創(chuàng)傷，活動性出血，動脈穿刺，曾用過溶栓、抗凝、降纖治療;(5)有血液系統(tǒng)疾病，血小板小于85×109/L，凝血酶原時(shí)間＞15 s，纖維蛋白原含量＜1.0 g/L，凝血酶原激酶時(shí)間＞4.0 s;(6)既往有腦梗死后遺癥，影響神經(jīng)功能缺損評分者;(7)年齡＞80 歲;(8)發(fā)病前24 h 內(nèi)使用ACEI 降壓治療者。將符合入選條件患者參照隨機(jī)數(shù)字表分為尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉治療組和常規(guī)治療對照組，最終參與統(tǒng)計(jì)者118 例，(途中退出3 例，未參與統(tǒng)計(jì))，2 組患者治療前例數(shù)57:61，性別(男32/女25:男37/女24)，平均年齡(61.4 ±7.3)歲:(62.1 ±6.9)歲，發(fā)病時(shí)間(23 ±5.4)h:(22±5.7)h，伴發(fā)疾病(高血壓43:46，糖尿病19:18，高脂血癥26:23，冠心病16:13)，NSE(44.78 ±15.91)μg/L:(45.23 ±16.56)μg/L。2 組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 值均＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法(1)全部患者均予口服或鼻飼硫酸氫氯比格雷(波立維)75 mg，瑞舒伐他汀(可定)10～20 mg(根據(jù)血低密度脂蛋白膽固醇水平調(diào)整)，奧扎格雷(丹奧)80 mg bid 靜滴，根據(jù)病情予調(diào)控血壓，血糖，減輕腦水腫及對癥處理，未用溶栓，抗凝，降纖治療，根據(jù)病情變化隨時(shí)復(fù)查頭顱CT 或MRI。入院當(dāng)天及結(jié)束時(shí)檢測血尿常規(guī)，大便隱血，肝腎功能，有不良反應(yīng)立即停藥，上報(bào)未完成療程者排除統(tǒng)計(jì)范圍。(2)治療組:加用尤瑞克林(凱利康，廣東天普醫(yī)藥，國藥準(zhǔn)字H20052065)0.15PNA 單位，溶于100 ml 氯化鈉注射液中，靜滴30 min，每日1 次，連用14 d，期間禁用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑;聯(lián)合依達(dá)拉奉(必存，南京先聲東元制藥，國藥準(zhǔn)字H20031342)30 mg 溶于100 ml 氯化鈉注射液中靜脈滴注，每日2 次，連用14 d。(3)對照組:加用三七總皂苷制劑400 mg溶于250 ml 氯化鈉注射液中靜脈滴注，每日1 次，連用14 d;聯(lián)合胞二磷膽堿250 mg 溶于250 ml 氯化鈉注射液中靜脈滴注，每日1 次，連用14 d。

1.3 觀察指標(biāo)(1)在治療前及治療過程第3、5、7 天晨06:30 空腹抽取外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法檢測NSE 水平;(2)在治療前及治療過程第14 天依據(jù)NIHSS 行神經(jīng)功能缺損評分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示;組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn);不同時(shí)間點(diǎn)比較采用方差分析;P＜0.05 為顯著性差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清NSE 水平比較 治療前2 組患者NSE 均高于正常值，但2 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著治療時(shí)間的延長，NSE 進(jìn)行性下降，治療組第3、5、7 天與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對照組第3 天與治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第5、7 天與治療前比較始有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療組第3，5，7 天與對照組比較血清NSE 水平降低速度明顯偏快，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 2 組患者治療前后血清NSE 動態(tài)變化(μg/L，±s)

表1 2 組患者治療前后血清NSE 動態(tài)變化(μg/L，±s)

組別0第3 天第5 天第7天治療組 44.78±15.91 39.32±17.60 30.23±21.02 27.33±22.69對照組 45.23±16.56 44.54±19.32 40.64±20.29 37.45±17.34 P 值＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 2組NIHSS 評分 治療前2 組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與治療前相比，2 組治療后第14 天NIHSS 評分均有下降;但治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 2 組NIHSS 評分(±s)

表2 2 組NIHSS 評分(±s)

組別0第14 天P值治療組19.27 ±5.3611.02 ±6.73＜0.05對照組18.38 ±6.6515.52 ±5.12＜0.05 P 值＞0.05＜0.05

2.3 安全性評價(jià) 治療組1 例靜滴尤瑞克林時(shí)出現(xiàn)血壓下降，予減慢速度后癥狀消失，后未在出現(xiàn)類似癥狀。治療組1例及對照組2 例因病程中復(fù)查頭顱CT 提示合并梗死后出血予調(diào)整治療方案退出統(tǒng)計(jì)。出血原因考慮與疾病本身梗死面積較大以及雙重抗血小板聚集藥物使用有關(guān)，與尤瑞克林及依達(dá)拉奉關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步論證;2 組均無血常規(guī)，凝血功能，肝腎功能及心電圖的異常損害。

3 討論

急性腦梗死是發(fā)病率及致殘致死率均相對較高的疾病，是在各種原因引起的血管壁病變基礎(chǔ)上，腦動脈主干或分支動脈管腔狹窄，閉塞或血栓形成，引起腦組織因血液供應(yīng)中斷而發(fā)生缺血缺氧性壞死，引起相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征。由于前循環(huán)及后循環(huán)梗死癥狀及體征差異較大，為便以比較，故本實(shí)驗(yàn)只納入頸內(nèi)動脈系統(tǒng)梗死病例。心源性梗死治療多提倡加用抗凝藥物，故予排除。對照組選用的三七總皂苷制劑及胞二磷膽堿是臨床常用的傳統(tǒng)藥物，亦具有改善腦供血，營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞等作用，具有對照意義。

腦缺血發(fā)生后存在兩種不同的組織區(qū)域:缺血中心區(qū)及半暗帶。中心區(qū)血流急劇下降導(dǎo)致細(xì)胞功能，能量代謝，內(nèi)環(huán)境等完全破壞，神經(jīng)細(xì)胞完整性破壞，壞死不可修復(fù)，腦組織發(fā)生不可逆損害。而缺血半暗帶則有部分殘存血流和(或)側(cè)枝循環(huán)供應(yīng)，尚有大量存活的神經(jīng)元，其血流處于電衰竭與能量衰竭之間，病理改變在功能改變和形態(tài)改變之間，是可挽救的區(qū)域，短時(shí)間內(nèi)改善該區(qū)域的血流灌注是治療缺血性腦損傷，減少致殘率的重要手段。溶栓治療是行之有效的，但嚴(yán)格的時(shí)間窗，禁忌證及并發(fā)癥限制了其在臨床上的廣泛使用。尤瑞克林是從健康男性尿液中提取的一種組織型激肽原酶，動物實(shí)驗(yàn)表明:腦組織發(fā)生缺血損傷后，其血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生B1 受體［2］，較正常組織中的B2 受體有更強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用。尤瑞克林能激活激肽酶原-激肽系統(tǒng)，水解激肽原轉(zhuǎn)化為激肽，激肽及其代謝產(chǎn)物與B1 受體結(jié)合，激活一氧化氮，cGMP 和前列環(huán)素，通過多種信號途徑發(fā)揮許多生理作用，如調(diào)節(jié)血管收縮，調(diào)整血壓，改善腦供血供氧，能量代謝等。相比于一般擴(kuò)血管藥物的盜血現(xiàn)象，其能在臨床劑量下選擇性靶向性的作用于缺血部位的細(xì)小動脈，而對正常區(qū)域動脈影響不大［3］，促進(jìn)缺血部位的新生血管再生及側(cè)枝循環(huán)形成，增加缺血半暗帶血流量。基因工程及基因敲除等研究顯示:在缺血組織中加入尤瑞克林基因可以改善缺血，增加缺血預(yù)適應(yīng)［4］;同時(shí)增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力及解離能力，促進(jìn)組織對葡萄糖的利用，改善缺血引起的葡萄糖及氧供減少，并可抑制血小板聚集，降低纖維蛋白原，改善高凝狀態(tài)，抑制血栓擴(kuò)大，促進(jìn)血栓溶解，改善微循環(huán)，對TXA2 也有明顯的抑制作用;還可減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞遷移，抑制炎癥反應(yīng)及超氧化物的產(chǎn)生，降低還原型輔酶Ⅱ的活性，抑制凋亡，促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)纖維再生［5］，從而在早期即發(fā)揮治療作用，更有效改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度，加速神經(jīng)功能的恢復(fù)。

自由基連鎖反應(yīng)被認(rèn)為是造成腦組織損害的重要機(jī)制之一，由于神經(jīng)細(xì)胞對缺血極為敏感，數(shù)分鐘即可造成不可逆損傷;而缺血后再灌注可促發(fā)自由基的連鎖反應(yīng)，加重缺血性損傷，造成嚴(yán)重的神經(jīng)元壞死。大量的動物實(shí)驗(yàn)及臨床資料亦證實(shí):抑制自由基的產(chǎn)生及促進(jìn)其清除對缺血再灌注損傷有保護(hù)作用［6］。依達(dá)拉奉是目前唯一用于臨床的自由基清除劑，各項(xiàng)研究表明:它血腦屏障通透性高，可較容易到達(dá)損傷部位，能夠有效清除腦缺血及再灌注后大量的自由基，抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，抑制脂質(zhì)過氧化，刺激前列環(huán)素生成，減少炎癥介質(zhì)白介素生成，并能夠升高缺血時(shí)急劇下降的N－乙酰門冬氨酸，減輕腦缺血及繼發(fā)腦水腫，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，在急性期梗死治療中具有腦保護(hù)作用［7］，緩解伴發(fā)的神經(jīng)缺損癥狀，從而改善預(yù)后。

NSE 是烯醇化酶同工酶γγ 亞型，特異性存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，Kittaka 等研究表明:腦缺血損傷后血清NSE 水平有明顯升高，且與腦缺血損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［8］。Wunderlich 報(bào)告:NSE 在發(fā)病后7～18 h 到達(dá)最高濃度隨后稍微下降，但第2 天血清NSE 又有一個(gè)持續(xù)的升高，作者認(rèn)為可能是神經(jīng)細(xì)胞繼續(xù)損害所致［9］。因此，NSE 是一個(gè)較為敏感的特異性反映神經(jīng)元損傷的量化指標(biāo)，尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉對腦梗死的治療效果亦應(yīng)能從血清NSE 水平變化中體現(xiàn)出來。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí):隨著治療進(jìn)展，NSE 水平亦逐漸下降，治療第3 天與對照組比較差異已有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第7天最為明顯，這正說明患者神經(jīng)細(xì)胞的損傷在逐漸減輕，表現(xiàn)在血清中的結(jié)果就是NSE 的進(jìn)行性降低。研究提示尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉可能是通過抑制炎癥反應(yīng)對血腦屏障的破壞，減少鈣離子內(nèi)流，減輕腦水腫，降低耗氧量等機(jī)制對腦梗死患者神經(jīng)元細(xì)胞膜起保護(hù)作用，從而減少NSE 從細(xì)胞漏出［10］，保證其催化α－磷酸甘油酸轉(zhuǎn)化為磷酸烯醇式丙酮酸代謝的順利進(jìn)行。

綜上所述，本臨床試驗(yàn)提示尤瑞克林與依達(dá)拉奉同時(shí)應(yīng)用，能夠相互協(xié)調(diào)、優(yōu)勢互補(bǔ)，具有協(xié)同作用，可選擇性改善缺血半暗帶動脈供血，及時(shí)清除氧自由基，明顯降低急性頸內(nèi)動脈系統(tǒng)梗死患者神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平，有效改善神經(jīng)功能缺損程度，減少遲發(fā)性神經(jīng)損害，提高患者生活質(zhì)量，對錯(cuò)過溶栓治療窗患者值得推廣使用。但不足之處在于價(jià)格相對較貴，多不在醫(yī)保范圍，且屬新藥，還需較長時(shí)間及范圍的研究及探討。

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