李 芳，倪家驤，武百山，唐元章

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院，北京100053)

隨著腫瘤發(fā)病率逐年增高，中晚期癌痛治療面臨著巨大挑戰(zhàn)。中晚期癌痛規(guī)范化治療遵循的主要指南為WHO推薦的三階梯鎮(zhèn)痛原則，阿片類藥物(第三階梯)是控制中重度癌痛的主要用藥，控制不佳時(shí)，常需要聯(lián)合用藥。非甾體抗炎藥(NSAIDs)是目前常用的聯(lián)合藥物，其具有抗感染、止痛作用，但因消化道毒副作用明顯，不能大劑量、長期服用［1］。毛茛科烏頭屬植物龍頭烏頭(Aconitum Longtounense T.L.Ming)中提取分離出的生物堿——草烏甲素(Bulleyaconitine A)，是一種現(xiàn)代植物藥，屬于新型第三類鎮(zhèn)痛藥，具有較強(qiáng)的中樞性抗感染、鎮(zhèn)痛作用，其不良反應(yīng)小，早期主要應(yīng)用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等非癌性疼痛中，目前其應(yīng)用范圍正逐漸擴(kuò)大。本研究利用草烏甲素代替NAISDS類藥物用于控制中晚期癌痛的聯(lián)合用藥，并評(píng)價(jià)止痛效果及不良反應(yīng)發(fā)生率，旨在為臨床控制中晚期癌痛提高鎮(zhèn)痛效果，降低不良的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2012年1月—2013年9月在我院疼痛門診及病房就診的中晚期癌痛患者中選40例進(jìn)行分組研究。入選標(biāo)準(zhǔn):1)臨床已確診的中重度癌痛患者(視覺模擬評(píng)分≥4分);2)預(yù)期生存時(shí)間在

2個(gè)月以上;3)患者年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):1)對(duì)草烏甲素膠丸過敏者;2)有心臟病患者;3)肝腎功能衰竭患者;4)有阿片類藥物濫用史，不能配合治療患者;5)放化療對(duì)疼痛有影響的患者。

1.2 臨床分組 將符合上述標(biāo)準(zhǔn)的40例患者平均分為2組:A組20例，包括乳腺癌6例，肺癌6例，肝癌5例，消化道腫瘤3例;男9例，女11例，平均年齡59.4歲;中度疼痛(VAS4-6)14例，重度疼痛(VAS7-10)6例;B組20例，包括乳腺癌5例，肺癌6例，肝癌4例，消化道腫瘤5例;男10例，女10例，平均年齡60.2歲;中度疼痛(VAS4-6)15例，重度疼痛(VAS7-10)5例。入組病例在治療前3 d停用口服鎮(zhèn)痛藥，疼痛時(shí)均肌肉注射鹽酸哌替啶注射液緩解癥狀;所選病例在接受治療期間停用其他類型鎮(zhèn)痛藥。

1.3 治療方法

1.3.1 A組 口服草烏甲素膠丸(0.4 mg/粒，昆明制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn))，1粒/次2次/d;同時(shí)口服硫酸嗎啡緩釋片(10 mg/片，30 mg/片，萌蒂(中國)制藥有限公司)，首次劑量分別按照此前的鎮(zhèn)痛藥物服用劑量進(jìn)行換算，2次/d。

1.3.2 B組 口服硫酸嗎啡緩釋片，首次劑量分別按照此前的鎮(zhèn)痛藥物服用劑量進(jìn)行換算，2次/d。共觀察4周。疼痛無緩解者在第1次給藥后48 h進(jìn)行滴定，直至疼痛緩解。A組和B組治療中出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛時(shí)口服嗎啡即釋片，如24 h解救用藥次數(shù)超過3次，則將解救藥換算成每日常規(guī)劑量。觀察窗口間隔為1周，共4周。

詳細(xì)記錄2組受試患者平均每日口服嗎啡藥物劑量及惡心、嘔吐，便秘，呼吸抑制，嗜睡、乏力等毒副作用發(fā)生情況。在治療前及治療2周后分別空腹抽血監(jiān)測(cè)患者血清PGE-2、TNF-α變化。PGE-2檢測(cè)采用上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供的ELISA試劑盒，TNF-α檢測(cè)采用上海逸峰生化試劑有限公司試劑盒，具體步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.4 療效評(píng)價(jià) 疼痛強(qiáng)度評(píng)價(jià)采用視覺模擬(VAS)評(píng)分:0為無痛，1～3為輕度，4～6為中度，7～10為重度。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)采用VAS加權(quán)值計(jì)算，公式為: (治療前疼痛強(qiáng)度分值－治療后疼痛強(qiáng)度分值)/治療前疼痛分值×100%。顯效:≥75%;有效:≥50%;部分有效≥25%;無效＜25%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，治療前后2組間計(jì)量數(shù)據(jù)比較采用雙因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組中重度疼痛所需硫酸嗎啡緩釋片劑量比較見表1。

表1 2組中重度疼痛所需硫酸嗎啡緩釋片劑量比較(±s，n=20) mg

表1 2組中重度疼痛所需硫酸嗎啡緩釋片劑量比較(±s，n=20) mg

注:與B組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別 1周 2周 3周 4周A組 48±5.0# 52±4.8## 53±3.2## 53±3.0## B組 56±5.2 65±5.0 70±6.2 70±5.8

2.2 2組治療后鎮(zhèn)痛療效比較 見表2。

表2 2組治療后鎮(zhèn)痛療效比較(n=20) 例(%)

2.3 2組用藥后不良反應(yīng)比較 見表3。

表3 2組用藥后不良反應(yīng)比較(n=20) 例(%)

2.4 2組血清PGE-2、TNF-α含量變化比較 見表4。

表4 2組血清PGE-2、TNF-α含量變化比較(±s，n=20) pg/mL

表4 2組血清PGE-2、TNF-α含量變化比較(±s，n=20) pg/mL

注:與B組比較，#P＜0.05。

組別PGE-2TNF-α治療前 治療后A組 6.73±0.92 4.92±0.74# 10.61±0.97 8.61±0.84治療前 治療后# B組 6.69±0.83 6.58±0.68 10.72±0.91 10.15±0.86

3 討論

本研究將草烏甲素膠丸和硫酸嗎啡緩釋片聯(lián)合應(yīng)用于中晚期癌痛患者，并與單純硫酸嗎啡緩釋片鎮(zhèn)痛相比較，結(jié)果顯示:在達(dá)到滿意鎮(zhèn)痛時(shí)(VAS＜3)，A組使用硫酸嗎啡緩釋片劑量明顯少于B組，P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;同時(shí)A組較B組毒副作用明顯減少。草烏甲素膠丸減少硫酸嗎啡緩釋片使用劑量，從而減少了因其繼發(fā)的毒副作用發(fā)生率。

草烏甲素膠丸的主要成分為草烏甲素——二萜比酯生物堿，是一種植物生物堿，臨床實(shí)踐證明具有較強(qiáng)的抗感染、鎮(zhèn)痛作用［2］。草烏甲素能拮抗腦內(nèi)5-羥色胺，抑制PGE2釋放以減少對(duì)β-內(nèi)啡肽的抑制，其還可以降低血清TNF-α的水平［3］，緩解疼痛。本實(shí)驗(yàn)因考慮到腫瘤患者病情變化較快、影響因素多，只對(duì)患者口服藥物2周時(shí)進(jìn)行了血清PGE2、TNF-α含量監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組患者2種血清水平較B組明顯下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與草烏甲素作用機(jī)制一致。此外Wang C F等［4］對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用草烏甲素能大大減少神經(jīng)細(xì)胞Na+離子通道電流，有效的抑制了痛覺神經(jīng)傳導(dǎo)，減輕神經(jīng)病理性疼痛。因此草烏甲素能有效進(jìn)行中樞性鎮(zhèn)痛，其鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1.75～2.27倍，起效時(shí)間比嗎啡慢，但維持時(shí)間長，無成癮性;同時(shí)具有解熱和局部麻醉作用。目前草烏甲素膠丸主要用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肩臂痛、腰背痛、坐骨神經(jīng)痛等急、慢性疼痛。

Angélica A M等［5］在對(duì)此類生物堿研究中發(fā)現(xiàn)由于分子結(jié)構(gòu)不同，不同類型生物堿產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛及毒副作用會(huì)有明顯不同，草烏甲素較同類——高烏甲素療效更安全，但也有一定的不良反應(yīng)發(fā)生率［6］，尤其老年患者腎臟排泄減慢，首次服用后未發(fā)生不良反應(yīng)，而在第2次服用后藥量在體內(nèi)蓄積，會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)。目前我國已采用高效液相色譜法測(cè)定草烏甲素膠丸內(nèi)草烏甲素含量，確保劑量準(zhǔn)確，劑型采用片劑或丸劑以緩解針劑局部產(chǎn)生疼痛刺激等不良反應(yīng)，療效肯定。

NSAIDs類藥物一直做為中重度癌痛治療中阿片類藥物的輔助用藥，并起到舉足輕重的作用，但其對(duì)胃腸道及腎功能不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了使用劑量及應(yīng)用療程。張琴等［7］將雙氯芬酸和草烏甲素分別應(yīng)用于大鼠進(jìn)行分組研究，結(jié)果顯示，雙氯芬酸組胃腸黏膜損傷指數(shù)明顯高于草烏甲素組，表明與NSAID類的雙氯芬酸相比，草烏甲素具有較好的胃腸道安全性。張?jiān)闯钡龋?］臨床研究發(fā)現(xiàn)草烏甲素膠囊劑與非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛效果相似，且藥物不良反應(yīng)較非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥低，病人對(duì)該藥的依從性較好。近年來對(duì)NSAIDs類［9］引起的心血管和腎臟不良反應(yīng)引起高度關(guān)注，且屢有報(bào)道此類不良事件的發(fā)生，一些國家甚至呼吁臨床慎用或禁用此類藥物。草烏甲素與NSAIDs類藥物比較顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。

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