李雙虎，秦 侃，范魯雁

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽合肥 230031;2.安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，安徽合肥 230061)

中藥上市后再評價是運(yùn)用最新中醫(yī)藥技術(shù)成果和學(xué)術(shù)水平，從臨床、中醫(yī)理論、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、中藥藥理學(xué)、藥劑學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面對已批準(zhǔn)上市的中成藥在臨床應(yīng)用中的療效、不良反應(yīng)、用藥方案、穩(wěn)定性及費用效益等是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的原則做出科學(xué)評價，促進(jìn)臨床合理用藥［1］。近年來，“魚腥草注射液”、“復(fù)方蒲公英注射液”、“雙黃連注射液”等多個品種的中藥注射劑因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件被暫停銷售使用，中藥注射劑的各種安全性評價也隨之成了一個熱點問題，這些事件反映出對中藥注射劑上市后進(jìn)行安全性再評價是必要的和迫切的［2］。本文通過查閱文獻(xiàn)資料，對參麥注射液、丹紅注射液、參芪扶正注射液等中藥注射劑目前的安全性研究作一綜述，為臨床合理用藥提供參考。

1 參麥注射液

參麥注射液主要成分為紅參、麥冬，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈的功效。參麥注射液臨床應(yīng)用廣泛，用于治療粒細(xì)胞減少癥、冠心病、慢性肺心病、病毒性心肌炎，能提高腫瘤病人的免疫機(jī)能，并能減少化療藥物所引起的毒副反應(yīng)。

魯薇等［3］以2011年1—11月某醫(yī)院應(yīng)用參麥注射液的住院患者為研究對象，采用開放式對照研究方法，觀察記錄患者的藥品使用和不良反應(yīng)發(fā)生情況，并進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。不良反應(yīng)/事件觀察從開始用藥，即第一滴藥液進(jìn)入人體開始，密切觀察30 min，觀測有無不良事件發(fā)生，30 min后采取醫(yī)護(hù)人員定期檢查或由患者主動匯報的方法觀察，患者出院后電話回訪直至用藥后15 d，停止主動觀察;15 d后仍接受患者的主動匯報，并注意鑒別與用藥的相關(guān)性，加以記錄，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件立即上報不良反應(yīng)監(jiān)測中心。699例患者中，發(fā)生不良反應(yīng)5例，發(fā)生率為0.72%。該研究表明參麥注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，臨床使用比較安全。高寧等［4］對參麥注射液上市后臨床應(yīng)用的安全性進(jìn)行前瞻性臨床研究和綜合評價，以2009年5—12月醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科492例應(yīng)用參麥注射液住院患者為研究對象，從用藥開始至用藥后15 d內(nèi)，觀察記錄患者的藥品應(yīng)用和不良反應(yīng)情況。結(jié)果表明，發(fā)生一般不良反應(yīng)2例，發(fā)生率為0.41%;不良反應(yīng)表現(xiàn)為蕁麻疹和心悸各1例，程度較輕，經(jīng)及時停藥處理后治愈。

吳新安［5］建立參麥注射液不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫并對其流行病學(xué)特點進(jìn)行研究，得出相似結(jié)論，參麥注射液不良反應(yīng)的類型以變態(tài)反應(yīng)為主，且速發(fā)型較多，以過敏性休克最為嚴(yán)重。潘飛等［6］回顧性研究1989年1月—2010年11月有關(guān)參麥注射液的臨床研究和不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，統(tǒng)計1 655篇文獻(xiàn)用藥原因、不良反應(yīng)發(fā)生后的臨床表現(xiàn)等情況，研究表明常見臨床表現(xiàn)為呼吸困難、氣促、心悸、胸悶、皮膚潮紅、惡心嘔吐、面部蒼白、多汗等。

對參麥注射液安全性評價研究的方案設(shè)計合理、規(guī)范，由于不良反應(yīng)例數(shù)較少，不能有效的說明不良反應(yīng)與藥物劑量、溶媒之間的關(guān)系。

2 丹紅注射液

丹紅注射液為主要成分為丹參、紅花，其具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)作用，在臨床上用于冠心病、心絞痛、心肌梗死、瘀血閉阻所致的胸痹，療效較好。

李學(xué)林等［7］采用大樣本、多中心醫(yī)院集中監(jiān)測法，選擇5省14家醫(yī)院參與研究監(jiān)測，在2009年4月—2010年7月期間監(jiān)測醫(yī)院使用丹紅注射液住院患者，剔除依從性差、無法獲得用藥監(jiān)測信息的住院患者;制定統(tǒng)一的監(jiān)測研究方案，以所有監(jiān)測醫(yī)院的藥師為監(jiān)測主體并進(jìn)行統(tǒng)一的培訓(xùn)。藥師每天深入病房對用藥患者進(jìn)行安全性監(jiān)測，如發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，即上報由藥學(xué)、專家組成的不良反應(yīng)評價小組進(jìn)行不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價。收集到丹紅注射液監(jiān)測病例數(shù)10 409例，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)71例，發(fā)生率為6.82‰。

康阿龍等［8］采用集中主動監(jiān)測法，監(jiān)測本院2011年1月至10月中700例住院患者的用藥情況、患者信息及發(fā)生的不良反應(yīng);觀測方法:臨床藥師通過醫(yī)院病案系統(tǒng)中找出使用丹紅注射液的患者，了解病例基本信息;到患者所屬科室進(jìn)行輸注現(xiàn)場觀察，主要觀察輸注開始前30 min患者是否有異常反應(yīng)并記錄。研究結(jié)果共涉及8個科室的700個病例，16種疾病，不良反應(yīng)3例，占0.43%(偶見);不合理用藥105例，占15.00%。通過研究認(rèn)為丹紅注射液臨床應(yīng)用不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性較高。

采用主動集中監(jiān)測的方法對丹紅注射液臨床應(yīng)用安全性進(jìn)行再評價，主動監(jiān)測積極有效的發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，具有較高的完整率、符合率和報告率，且漏報率較低。采用非干預(yù)性、觀察性研究，更能客觀的記錄患者出現(xiàn)的各種不適或反應(yīng)。

3 參芪扶正注射液

參芪扶正注射液主要成分為黨參、黃芪，其在臨床上多用于治療心臟疾病，如冠心病、心絞痛、肺心病、心力衰竭等;以及用于輔助腫瘤治療，可改善免疫功能，保護(hù)造血系統(tǒng)并具有增效減毒作用，改善臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量。

胡穎等［9］收集本院2009年2月1日至2011年1月31日使用參芪扶正注射液的住院患者共442例，對其用藥情況等進(jìn)行統(tǒng)計分析;442例使用者共發(fā)生不良反應(yīng)6例，發(fā)生率為1.36%。不良反應(yīng)程度為輕度5例，中度1例，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。不良反應(yīng)涉及多個系統(tǒng)，包括皮膚及其附件損害(多汗、眼干等)、全身性損害(發(fā)熱、寒戰(zhàn))和呼吸系統(tǒng)損害(胸悶、憋氣等);多數(shù)癥狀較輕微，停藥后自然痊愈，部分癥狀稍重者靜脈注射地塞米松有效;多為遲發(fā)型過敏反應(yīng)，可能與藥物本身成分含有致敏原有關(guān)。

參芪扶正注射液不良反應(yīng)的發(fā)生時間多集中在用藥幾天后，為遲發(fā)型，應(yīng)加強(qiáng)其不良反應(yīng)監(jiān)測，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。參芪扶正注射液所致不良反應(yīng)，主要原因有中藥成分復(fù)雜、本身對血管的刺激性、不對癥用藥、合并藥物以及其他因素(運(yùn)輸、儲存等)。

4 疏血通注射液

疏血通注射液主要成分為水蛭、地龍，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)功效，臨床應(yīng)用于腦梗死患者的治療。

李百強(qiáng)等［10］運(yùn)用數(shù)理統(tǒng)計方法，分析黑龍江省內(nèi)疏血通注射液安全性前瞻性監(jiān)測所產(chǎn)生的大樣本原始數(shù)據(jù)。該監(jiān)測選取了該藥使用量較大、使用時間較長的二級甲等以上的醫(yī)院為監(jiān)測點，按論證的研究方案，先對確定的醫(yī)院總調(diào)查員進(jìn)行集中培訓(xùn)后，由總調(diào)查員召集本院相關(guān)科室人員進(jìn)行院內(nèi)培訓(xùn)后進(jìn)行調(diào)查，研究數(shù)據(jù)由相應(yīng)醫(yī)院2010年1月至2010年7月使用疏血通注射液的調(diào)查資料整群抽樣所得到的篩選卡及監(jiān)測表構(gòu)成，收集的10 000份大樣本數(shù)據(jù)中，剔除不完整和欠準(zhǔn)確樣本，共計9 897份數(shù)據(jù)。疏血通注射液監(jiān)測數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，其臨床使用有相對較好的安全性，不良反應(yīng)發(fā)生率僅為0.9‰，且多為過敏反應(yīng)，主要集中在老年患者，這與先前文獻(xiàn)報道的情況相符［11］。所統(tǒng)計的數(shù)據(jù)中，9例不良反應(yīng)有8例出現(xiàn)在50～79歲的用藥患者，老年患者使用其不良反應(yīng)的機(jī)率高于其他年齡段。

郭新峰等［12］通過計算機(jī)檢索國內(nèi)外醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(檢索年限均為數(shù)據(jù)庫開始時間至2012年2月)，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)選取文獻(xiàn)，共納入88篇涉及疏血通注射液不良反應(yīng)報告的文獻(xiàn)，共計報告不良反應(yīng)174例，其涉及的系統(tǒng)或器官主要集中在循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附屬器官;臨床表現(xiàn)主要以皮疹以及消化系統(tǒng)反應(yīng)為主。

分析疏血通注射液安全性前瞻性監(jiān)測所產(chǎn)生的大樣本原始數(shù)據(jù)，研究所涉及的樣本量雖然較大，但不良反應(yīng)出現(xiàn)的例數(shù)較少，應(yīng)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，同時增加對照組的進(jìn)行監(jiān)測，以便獲得更多的安全性信息。

5 魚腥草注射液

魚腥草注射液主要成分為鮮魚腥草，具有清熱解毒、消癰排膿、利濕通淋功效。臨床用于治療痰熱壅肺所致的肺膿瘍;濕熱下注所致的尿路感染;熱毒壅盛所致的壅癤。

李連達(dá)等［13］收集1999—2006年31篇靜脈用魚腥草注射液臨床研究并對安全性進(jìn)行觀察的病例報告，在3 881例病例中，發(fā)生不良反應(yīng)40例，發(fā)生率為1.03%，表明魚腥草注射液不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

張立波等［14］采用Meta分析法對魚腥草注射液靜脈注射給藥的不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析，不良反應(yīng)大多數(shù)發(fā)生在首次給藥中，主要臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、發(fā)熱心慌、憋氣、呼吸急促、惡心等，應(yīng)屬類過敏反應(yīng)。

6 清開靈注射液

清開靈注射液由膽酸、珍珠母粉、黃芩苷、金銀花、梔子、板藍(lán)根、水牛角、豬去氧膽酸組成，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開竅之功效。臨床上應(yīng)用于熱病神暈、中風(fēng)偏癱、神志不清、急性肝炎、上呼吸道感染、腦血管病等。

韓小花［15］回顧性分析1993年3月—2010年9月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院皮膚科住院并使用清開靈注射液患者的病案，采集相關(guān)信息，填寫《不良反應(yīng)登記表》，錄入數(shù)據(jù)并分析，納入病例共565例。研究表明，發(fā)生不良反應(yīng)的病例為13例，發(fā)生率為2.3%，嚴(yán)重程度以輕、中度為主。

吳嘉瑞等［16］對清開靈注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)信息的數(shù)據(jù)挖掘研究發(fā)現(xiàn)，258例不良反應(yīng)中累計系統(tǒng)和器官以皮膚及其附件損害比例最高，其余依次過敏性休克，呼吸系統(tǒng)損害，消化系統(tǒng)損害等。

7 燈盞花素注射液

燈盞花素注射液主要成分為燈盞花素，具有通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀等功能，有擴(kuò)張微細(xì)血管、改善微循環(huán)、降低血液黏稠度、增加組織灌注量、抑制血小板聚集、促進(jìn)纖溶等作用，廣泛應(yīng)用于中風(fēng)及其后遺癥、冠心病、心絞痛等治療。

林勇等［17］回顧性分析廣東省從化市中心醫(yī)院1 000例應(yīng)用燈盞花素注射液的住院患者，其不良反應(yīng)發(fā)生率低，總發(fā)生率為1.3%，不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)以心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)損害為主。燈盞花素注射液不良反應(yīng)發(fā)生時間常出現(xiàn)在靜脈滴注1 h以后，因此應(yīng)注意調(diào)節(jié)靜脈滴注速度，密切觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

8 生脈注射液

生脈注射液主要成分紅參、麥冬、五味子，功效為益氣養(yǎng)陰、復(fù)脈固脫，其具有擴(kuò)張血管、保護(hù)心肌細(xì)胞、增加冠狀動脈流量、調(diào)節(jié)血壓、提高免疫功能、增加抗氧化、抗癌及抑制病毒等作用。臨床主要用于治療冠心病、慢性心律失常、低血壓性眩暈及休克等的搶救。

鄧劍雄等［18］采用嵌入式病例對照研究的流行病學(xué)調(diào)查方法，并采用調(diào)查表收集生脈注射液臨床使用情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況，監(jiān)測廣東省9家醫(yī)院相關(guān)科室在2009年1月1日—2010年5月31日所有使用生脈注射液的住院患者，收集合格病例4 079例，不良反應(yīng)/事件5例，總發(fā)生率為1.23‰，發(fā)生率為偶見。

程民等［19］對1 012例生脈注射液不良反應(yīng)/事件分析研究發(fā)現(xiàn)，其不良反應(yīng)多數(shù)在用藥過程中立即發(fā)生，少數(shù)在用藥后發(fā)生，表明生脈注射液所致不良反應(yīng)以速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)為主，應(yīng)加強(qiáng)對其不良反應(yīng)的監(jiān)測，確保用藥的安全、有效。

9 刺五加注射液

刺五加注射液功能為益氣健脾、補(bǔ)腎安神，具有擴(kuò)張血管、增加冠狀動脈血流量、減少心肌耗氧量、改善血液循環(huán)、提高機(jī)體免疫力和應(yīng)激功能等作用;并有良好的鎮(zhèn)靜作用，能顯著地改善睡眠、增進(jìn)食欲。臨床用于肝腎不足所致的短暫性腦缺血發(fā)作、腦動脈硬化、腦血栓形成、腦梗死等。

梁偉坤等［20］調(diào)查18種中藥注射劑的不良反應(yīng)/事件文獻(xiàn)分析報道，5 816例不良反應(yīng)報告匯總情況，刺五加注射液的不良反應(yīng)/事件報道例數(shù)最多，高達(dá)2 440例。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)［21］，嚴(yán)重過敏性休克可致死［22］。汪海孫等［23］對刺五加注射液不良反應(yīng)/事件分析研究中有過敏性休克致死亡病例報告3例，其安全性低，不良反應(yīng)有皮膚及附件損害用藥局部血管損害、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、發(fā)熱伴全身性損害。

中藥注射劑上市前研究很難發(fā)現(xiàn)到偶發(fā)或罕見的不良反應(yīng)、遲發(fā)的不良反應(yīng)、過量用藥引起的不良反應(yīng)以及不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素，不能對藥物的安全性進(jìn)行全面評估。藥品上市后在廣大人群中應(yīng)用的有效率、長期效應(yīng)、劑量和療程、新的適應(yīng)證以及影響藥品療效的因素也都是上市前研究所未能解決的。中藥注射劑已廣泛的應(yīng)用于臨床，且其安全性監(jiān)測工作取得了一定的成果，但多來源于二次文獻(xiàn)的統(tǒng)計或者某個單一的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，尚缺乏多中心監(jiān)測數(shù)據(jù)的采集及分析，其研究結(jié)果的準(zhǔn)確性有一定的局限性。據(jù)統(tǒng)計，我國列入國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑有109種，本文通過查閱文獻(xiàn)資料，了解目前進(jìn)行的中藥上市后安全性評價的中藥注射劑的品種相對較少，應(yīng)當(dāng)開展更多中藥注射劑品種和新品種的安全性再評價工作，通過多中心、大樣本量的再評價工作，提高中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，控制安全風(fēng)險在合理范圍內(nèi)，促進(jìn)我國中藥注射劑的健康發(fā)展。

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