姚 芳 范一宏 呂 賓

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(310006)

炎癥性腸病(IBD)是一種病因尚未完全明確的慢性非特異性腸道炎性疾病，近年來(lái)在我國(guó)的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。Wang等[1]的回顧性研究顯示，1989～2007年間我國(guó)共報(bào)道IBD患者143 511例，其中潰瘍性結(jié)腸炎(UC)140 120例、克羅恩病(CD)3 391例，后5年人數(shù)較前5年增加8.5倍。IBD病情易反復(fù)，降低患者生活質(zhì)量的同時(shí)亦帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)壓力，因此及早確診、有效治療、準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后已成為IBD的研究重點(diǎn)。目前，IBD的診斷主要依靠?jī)?nèi)鏡結(jié)合組織病理學(xué)檢查，但檢查為侵入性，操作復(fù)雜，患者依從性差。尋找一種簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確的診斷方法成為亟待解決的問(wèn)題。血清學(xué)標(biāo)記物診斷IBD是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，本文就此作一綜述。

一、血清學(xué)標(biāo)記物在IBD診斷中的價(jià)值

1. 診斷效應(yīng)：IBD患者發(fā)病前期若僅表現(xiàn)為不明原因腹痛、排便習(xí)慣改變等，則僅從癥狀表現(xiàn)難以與腸易激綜合征(IBS)等其他腸道疾病鑒別，往往需借助結(jié)腸鏡、組織病理學(xué)檢查確診。然而，當(dāng)患者不能完成侵入性結(jié)腸鏡檢查時(shí)，非侵入性標(biāo)記物檢查即具有顯著優(yōu)勢(shì)。Prideaux等[2]的研究指出，血清抗釀酒酵母抗體(ASCA)診斷IBD的敏感性為31%～45%、特異性為90%～100%。抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)在不同種族和人群間陽(yáng)性率的差異較大，單獨(dú)檢測(cè)對(duì)IBD的診斷效能較低，與ASCA聯(lián)合診斷的敏感性和特異性可達(dá)95%和96%。然而，高翔等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，ASCA診斷CD的敏感性、特異性、 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為0、89.7%、0，ANCA診斷UC的敏感性、特異性、 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為20.7%、64.7%、33.3%。研究結(jié)果間的差異可能受試驗(yàn)方法、納入人群種族、地區(qū)等因素的影響。ASCA和ANCA 對(duì)IBD的診斷效能仍有待行大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)。Manolakis等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，S100A12在UC和CD患者血清中的表達(dá)水平分別為68.2 ng/mL和70 ng/mL，較IBS患者(43.4 ng/mL)顯著升高，其診斷IBD的敏感性和特異性分別為66.7%和64.4%。Kovacs等[5]對(duì)IBD兒童患者的研究顯示，血清抗胰腺腺泡抗體(PAB)和重組PAB(rPAB)在CD和UC中的陽(yáng)性率分別為34.0%、35.9%和20.4%、24.5%，顯著高于正常對(duì)照組(0%、0%)，抗小腸杯狀細(xì)胞抗體(GAB)在UC中的陽(yáng)性率為12.2%，顯著高于CD和正常對(duì)照組(1.9%、1.9%)，PAB和rPAB檢測(cè)IBD的特異性為100%，敏感性較低，分別為20.4%、35.9%，但兩者聯(lián)合檢測(cè)有助于提高敏感性。綜上所述，目前一種抗體或多種抗體聯(lián)合檢測(cè)尚不能完全代替?zhèn)鹘y(tǒng)檢查，但可作為一種輔助手段，有助于IBD的診斷。

2. UC、CD鑒別診斷：UC、CD患者在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、內(nèi)鏡以及組織病理學(xué)等方面存在一定差異，但部分患者可同時(shí)具有UC和CD的特征，臨床上難以鑒別，需長(zhǎng)期隨訪觀察，易使病情延誤。因此，尋找簡(jiǎn)單有效的鑒別手段越來(lái)越受關(guān)注。Kuna[6]的研究指出，ASCA、AMCA、ALCA、ACCA、anti-L、anti-C、anti-OmpC、anti-CBir1、anti-I2與CD有關(guān)，pANCA、GAB與UC有關(guān)。ASCA診斷CD的敏感性為37%～72%，特異性為82%～100%，且在有家族史的患者中陽(yáng)性率明顯升高，但其表達(dá)水平可隨病變腸段切除而下降，對(duì)術(shù)后患者的檢測(cè)意義不大[7]。pANCA則更好地應(yīng)用于UC診斷。CD患者中80%為ASCA+/pANCA-；UC患者中64%為ASCA-/pANCA+[8]。2010年世界胃腸病學(xué)組織關(guān)于炎癥性腸病診斷和治療的實(shí)踐指南[9]指出，聯(lián)合檢測(cè)ASCA和pANCA可作為鑒別UC與CD的輔助檢查，即ASCA+/pANCA-者提示為CD，ASCA-/pANCA+者提示為UC。然而，高翔等[3]的研究結(jié)果顯示， pANCA和ASCA聯(lián)合檢測(cè)不能作為漢族人群UC和CD鑒別診斷的指標(biāo)，該指標(biāo)的診斷價(jià)值在我國(guó)尚未達(dá)成共識(shí)。Arias-Loste等[10]的研究顯示，UC患者血清anti-PR3 ANCA的表達(dá)水平顯著高于CD患者，其診斷UC的敏感性和特異性分別為52.1%和97.3%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，anti-PR3 ANCA+/IgA ASCA-對(duì)鑒別UC和CD的敏感性和特異性分別為47.5%和98.2%。研究[11-12]顯示，ASCA與ALCA、ACCA、AMCA中任意兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可使CD鑒別診斷的敏感性從85%升至99%，但特異性從66%降至27%。Lakatos等[13]的研究表明，PAB、ASCA以及OmpC等抗體聯(lián)合檢測(cè)有助于鑒別CD和UC，并可評(píng)估患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，有利于個(gè)體化治療。

3. IBD病變部位和類(lèi)型：部分血清標(biāo)記物的表達(dá)水平與IBD病變部位存在一定聯(lián)系，小腸型或小腸結(jié)腸型CD與ASCA[12，14]、anti-L[12]以及anti-CBir1[15]的表達(dá)相關(guān)。Walker等[16]的研究證實(shí)，病變累及胃、十二指腸以及小腸的患者的ASCA陽(yáng)性率較病變僅累及結(jié)腸的患者顯著升高，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。Dotan等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，ALCA和AMCA與小腸型CD相關(guān)，pANCA與結(jié)腸型CD相關(guān)。Mow等[18]和Dubinsky等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，狹窄型CD與ASCA、anti-I2表達(dá)水平相關(guān)。穿透型CD與anti-OmpC和anti-CBir1表達(dá)水平相關(guān)。Seow等[20]進(jìn)一步研究表明，穿透型CD與ASCA、ACCA、anti-L以及anti-C表達(dá)水平相關(guān)。

二、血清學(xué)標(biāo)記物評(píng)估IBD疾病活動(dòng)度和預(yù)后

臨床上多以CDAI評(píng)分評(píng)估CD疾病活動(dòng)性的嚴(yán)重程度，以改良Truelove和Witts疾病嚴(yán)重程度分型標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估UC的嚴(yán)重程度。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，單純以CDAI評(píng)估病情并不精確，2012年炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)指出，炎性標(biāo)記物如血清CRP亦是評(píng)估疾病活動(dòng)性的重要參考指標(biāo)，高水平血清CRP提示疾病活動(dòng)或細(xì)菌性并發(fā)癥，可用于評(píng)估疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)程度，是指導(dǎo)治療和隨訪的重要指標(biāo)[21]。沈駿等[22]進(jìn)行隊(duì)列研究分析顯示，血紅蛋白濃度與CD和UC的疾病活動(dòng)指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，其降低提示疾病活動(dòng)性增加。然而上述指標(biāo)的特異性不高，感染等因素均可導(dǎo)致其上升。Foell等[23]發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期CD和UC患者血清S100A12水平明顯高于非活動(dòng)期患者，非活動(dòng)期患者明顯高于健康對(duì)照者；活動(dòng)期CD患者的血清ESR和CRP水平高于非活動(dòng)期患者，但兩者在UC患者中的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示S100A12評(píng)價(jià)IBD疾病活動(dòng)度的敏感性高于ESR、CRP。然而，Brinar等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，S100A12表達(dá)水平與CD疾病活動(dòng)性無(wú)關(guān)。相關(guān)結(jié)論有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

IBD作為一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，其并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。周峰等[25]的研究顯示，UC患者中廣泛性腸炎的pANCA陽(yáng)性率較直腸炎明顯增高，重度腸炎的pANCA陽(yáng)性率較輕中度腸炎明顯增高，pANCA陽(yáng)性UC患者最終行全結(jié)腸切除術(shù)的比例顯著高于pANCA陰性患者。Singh等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，ANCA陽(yáng)性的UC患者行回腸袋-肛門(mén)吻合術(shù)(IPAA)后發(fā)生慢性隱窩炎的風(fēng)險(xiǎn)較ANCA陰性的患者顯著增高，而發(fā)生急性隱窩炎的概率在兩者間無(wú)明顯差異。Werner等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，anti-GP2對(duì)提示隱窩炎具有一定意義。

三、問(wèn)題和展望

多種生物學(xué)標(biāo)記物在IBD診斷和活動(dòng)性評(píng)估方面具有指導(dǎo)意義，有助于選擇合理的治療方案。目前，CRP、ESR、ANCA、ASCA等指標(biāo)已受到廣泛研究并逐步應(yīng)用于臨床，ALCA、ACCA、AMCA等指標(biāo)亦逐漸受到重視，但現(xiàn)有研究的樣本量較小，相關(guān)結(jié)論有待大規(guī)模多中心的臨床研究加以證實(shí)。此外，血清學(xué)標(biāo)記物診斷IBD的特異性較高，但敏感性均較低，尚未有任何一種血清學(xué)標(biāo)記物在預(yù)測(cè)IBD臨床病程方面具有足夠的可靠性，故不宜單獨(dú)用于疾病檢測(cè)。多項(xiàng)血清學(xué)標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)能提高敏感性，對(duì)IBD的輔助診斷具有重要意義，但目前大樣本量多抗體聯(lián)合檢測(cè)的研究有限，且各研究結(jié)果間差異較大。探索高敏感性和特異性的標(biāo)記物或聯(lián)合應(yīng)用方案用于診斷和評(píng)估IBD有待成為日后的研究重點(diǎn)。

1 Wang YF, Ouyang Q, Hu RW. Progression of inflammatory bowel disease in China[J]. J Dig Dis, 2010, 11 (2): 76-82.

2 Prideaux L, De Cruz P, Ng SC, et al. Serological antibodies in inflammatory bowel disease: a systematic review[J]. Inflamm Bowel Dis, 2012, 18 (7): 1340-1355.

3 高翔，胡品津，何瑤，等. 炎癥性腸病患者血清中自身抗體檢測(cè)的臨床意義[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2005, 44 (6): 428-430.

4 Manolakis AC, Kapsoritakis AN, Georgoulias P, et al. Moderate performance of serum S100A12, in distinguishing inflammatory bowel disease from irritable bowel syndrome[J]. BMC Gastroenterol, 2010, 10: 118.

5 Kovacs M, Lakatos PL, Papp M, et al. Pancreatic autoantibodies and autoantibodies against goblet cells in pediatric patients with inflammatory bowel disease[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012, 55 (4): 429-435.

6 Kuna AT. Serological markers of inflammatory bowel disease[J]. Biochem Med (Zagreb), 2013, 23 (1): 28-42.

7 吳小平，莫雅嫻. 炎癥性腸病非侵入性標(biāo)志物研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際消化病雜志, 2009, 29 (1): 61-64.

8 Joossens S, Reinisch W, Vermeire S, et al. The value of serologic markers in indeterminate colitis: a prospective follow-up study[J]. Gastroenterology, 2002, 122 (5): 1242-1247.

9 Bernstein CN, Fried M, Krabshuis JH, 等. 2010年世界胃腸病學(xué)組織關(guān)于炎癥腸病診斷和治療的實(shí)踐指南[J]. 胃腸病學(xué)， 2010, 15 (9): 548-558.

10 Arias-Loste MT, Bonilla G, Moraleja I, et al. Presence of anti-proteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies (anti-PR3 ANCA) as serologic markers in inflammatory bowel disease[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2013, 45 (1): 109-116.

11 Papp M, Altorjay I, Dotan N, et al. New serological markers for inflammatory bowel disease are associated with earlier age at onset, complicated disease behavior, risk for surgery, and NOD2/CARD15 genotype in a Hungarian IBD cohort[J]. Am J Gastroenterol, 2008, 103 (3): 665-681.

12 Simondi D, Mengozzi G, Betteto S, et al. Antiglycan antibodies as serological markers in the differential diagnosis of inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2008, 14 (5): 645-651.

13 Lakatos PL, Altorjay I, Szamosi T, et al; Hungarian IBD Study Group. Pancreatic autoantibodies are associated with reactivity to microbial antibodies, penetrating disease behavior, perianal disease, and extraintestinal manifestations, but not with NOD2/CARD15 or TLR4 genotype in a Hungarian IBD cohort[J]. Inflamm Bowel Dis, 2009, 15 (3): 365-374.

14 Malickova K, Lakatos PL, Bortlik M, et al. Anticarbohydrate antibodies as markers of inflammatory bowel disease in a Central European cohort[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010, 22 (2): 144-150.

15 Markowitz J, Kugathasan S, Dubinsky M, et al. Age of diagnosis influences serologic responses in children with Crohn’s disease: a possible clue to etiology[J]? Inflamm Bowel Dis, 2009, 15 (5): 714-719.

16 Walker LJ, Aldhous MC, Drummond HE, et al. Anti-Saccharomycescerevisiaeantibodies (ASCA) in Crohn’s disease are associated with disease severity but not NOD2/CARD15 mutations[J]. Clin Exp Immunol, 2004, 135 (3): 490-496.

17 Dotan I, Fishman S, Dgani Y, et al. Antibodies against laminaribioside and chitobioside are novel serologic markers in Crohn’s disease[J]. Gastroenterology, 2006, 131 (2): 366-378.

18 Mow WS, Vasiliauskas EA, Lin YC, et al. Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn’s disease[J]. Gastroenterology, 2004, 126 (2): 414-424.

19 Dubinsky MC, Kugathasan S, Mei L, et al. Increased immune reactivity predicts aggressive complicating Crohn’s disease in children[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6 (10): 1105-1111.

20 Seow CH, Stempak JM, Xu W, et al. Novel anti-glycan antibodies related to inflammatory bowel disease diagnosis and phenotype[J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104 (6): 1426-1434.

21 冉志華. 炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2012年·廣州)克羅恩病診斷的部分解讀[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17 (12): 721-723.

22 沈駿，殷洪敏，冉志華，等. 炎癥性腸病患者紅細(xì)胞指數(shù)和血紅蛋白的變化及其與疾病活動(dòng)性的關(guān)系[J]. 臨床消化病雜志, 2008, 21 (1): 18-20.

23 Foell D, Kucharzik T, Kraft M, et al. Neutrophil derived human S100A12 (EN-RAGE) is strongly expressed during chronic active inflammatory bowel disease[J]. Gut, 2003, 52 (6): 847-853.

24 Brinar M, Cleynen I, Coopmans T, et al. Serum S100A12 as a new marker for inflammatory bowel disease and its relationship with disease activity[J]. Gut, 2010, 59 (12): 1728-1729.

25 周峰，夏冰，陳志濤，等. 血清學(xué)標(biāo)記物在炎癥性腸病中的診斷價(jià)值[J]. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志, 2009, 26 (9): 1173-1175.

26 Singh S, Sharma PK, Loftus EV Jr, et al. Meta-analysis: serological markers and the risk of acute and chronic pouchitis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 37 (9): 867-875.

27 Werner L, Sturm A, Roggenbuck D, et al. Antibodies against glycoprotein 2 are novel markers of intestinal inflammation in patients with an ileal pouch[J]. J Crohns Colitis, 2013, 7 (11): e522-e532.