季 贏 陳維雄

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院消化內(nèi)科(200233)

炎癥性腸病(IBD)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，其病因迄今尚未明確，有觀點認為與環(huán)境因素觸發(fā)遺傳易感者的異常免疫應(yīng)答有關(guān)。一項關(guān)于亞洲IBD流行病學(xué)的系統(tǒng)綜述顯示，近20～40年來，其發(fā)病率和患病率在全亞洲范圍內(nèi)呈快速上升趨勢，UC患病率高于CD，但某些地區(qū)的CD發(fā)病率明顯上升[1]。飲食結(jié)構(gòu)的西方化如植物類食品攝入減少、加工食品攝入增多(高飽和脂肪、低果蔬)、對該病意識的增強和診斷率的提高等因素與IBD發(fā)病率升高有關(guān)。因此，目前認為IBD是一種生活方式相關(guān)疾病。IBD的傳統(tǒng)治療方法為抗炎和免疫抑制，但有時不足以控制病情。研究發(fā)現(xiàn)一些天然產(chǎn)物如植物化學(xué)成分、益生菌、膳食纖維、脂類等具有抗IBD作用，其中植物化學(xué)成分的產(chǎn)量最為豐富。這些天然產(chǎn)物發(fā)揮抗IBD作用的確切機制不明，可能主要與調(diào)節(jié)細胞因子產(chǎn)生有關(guān)[2]。一項納入2 609例IBD患者的系統(tǒng)綜述證實，高蔬菜攝入與UC風(fēng)險降低有關(guān)，高膳食纖維和水果攝入與CD風(fēng)險降低有關(guān)[3]。本文對植物化學(xué)成分、益生菌和脂肪酸對IBD的治療作用及其可能機制作一綜述。

一、植物化學(xué)成分

具有抗IBD作用的植物化學(xué)成分包括生物堿、芳香族化合物(多酚類、黃酮類)、萜類化合物、甾體化合物等，這些物質(zhì)多通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、誘生型一氧化氮合酶(iNOS)、髓過氧化物酶(MPO)水平發(fā)揮抗IBD作用[2]。

1. 生物堿：一項關(guān)于血根堿對UC保護作用的研究[4]顯示，其可能作用機制為抑制早期炎癥反應(yīng)，下調(diào)NF-κB表達及其下游促炎細胞因子產(chǎn)生。予乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠口服血根堿1周，小鼠死亡率、疾病活動指數(shù)(DAI)、結(jié)腸大體和組織學(xué)評分均顯著降低，結(jié)腸p65 NF-κB蛋白表達和MPO活性受抑，血清和結(jié)腸TNF-α、IL-6水平隨之降低，作用呈濃度依賴性。

2. 黃酮類化合物：黃酮類化合物廣泛分布于植物界，大部分與糖結(jié)合成苷類或碳糖基，亦有以游離形式存在者。在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎模型中，飲食補充蘆薈素、蘆薈苦素和蘆薈膠均能顯著降低模型大鼠結(jié)腸黏膜TNF-α、IL-1β表達，減輕結(jié)腸炎癥，以蘆薈苦素作用最強[5]。研究[6]發(fā)現(xiàn)蘆薈色原酮衍生物可阻斷由TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB激活，因此蘆薈苦素的抗炎活性至少部分與阻斷NF-κB激活有關(guān)。已知腸上皮屏障功能障礙、腸道通透性增加在UC發(fā)病中起關(guān)鍵作用[7]。補充二氫黃酮類化合物柚皮素可抑制DSS結(jié)腸炎模型小鼠的DAI增高和結(jié)腸縮短，并有抑制促炎細胞因子基因表達的趨勢，上述作用的發(fā)揮至少部分與保護腸道緊密連接屏障有關(guān)，但亦有其他機制參與[8]。Kolaviron是一種提取自藤黃科苦可樂樹種子的雙黃酮類化合物，其對DSS結(jié)腸炎模型大鼠的治療作用與其抗炎和抗氧化特性有關(guān)[9]。槲皮素亦具有抗炎和抗氧化作用，但其吸收方式影響活性發(fā)揮，如能以適當(dāng)方式控釋，則有望用于IBD的治療。已有研究[10]證實含槲皮素的微膠囊劑在乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠中的療效優(yōu)于無包膜制劑。

3. 萜類化合物：蘋果皮中的三萜類化合物具有抗炎特性，如熊果酸、齊墩果酸對某些促炎蛋白的合成具有調(diào)節(jié)作用，膳食補充可能有助于IBD的治療[11]。姜科植物心葉凹唇姜根莖的乙醇浸出物是泰國治療IBD、UC的傳統(tǒng)藥物，體外實驗證實其可通過抑制一氧化氮(NO)合成、抗氧化以及刺激成纖維細胞遷移和膠原合成發(fā)揮創(chuàng)傷愈合作用，植物化學(xué)成分篩查顯示其成分包括二芳基庚酸類、黃酮類和萜類，具體是何種成分具有創(chuàng)傷愈合活性，目前仍在研究中[12]。

大量動物實驗證實某些植物化學(xué)成分對IBD有潛在治療作用，但其確切機制和(或)分子靶點仍未完全闡明，此外還需進一步評估相關(guān)制劑的安全性、與其他植物化學(xué)成分的相互作用及其藥代動力學(xué)特性。

二、益生菌

腸道微生物在IBD發(fā)病中的作用一直為研究者所關(guān)注，盡管尚未發(fā)現(xiàn)某一特定微生物與IBD恒定相關(guān)，但與健康個體相比，IBD患者糞便中乳酸菌數(shù)量明顯減少，桿菌數(shù)量增加，腸道菌群種類減少，存在較為單一的優(yōu)勢菌種。益生菌有助于改善腸上皮屏障功能，其機制包括降低腸道pH值、抑制病原微生物以及調(diào)節(jié)腸黏膜免疫反應(yīng)等。Toll樣受體(TLRs)是先天免疫系統(tǒng)中觸發(fā)抗微生物宿主防御反應(yīng)的關(guān)鍵組分。實驗研究[13]證實益生菌基因組DNA具有抗炎作用，能抑制脂多糖誘導(dǎo)的MAPKs、NF-κB信號通路激活以及TNF-α產(chǎn)生，同時抑制TLR2、TLR4、TLR9表達。

一項隨機雙盲安慰劑對照試驗評估了補充高效價復(fù)合益生菌制劑VSL#3對UC的輔助治療作用，144例接受規(guī)范治療的輕-中度復(fù)發(fā)性UC患者納入研究，結(jié)果顯示VSL#3(3.6×1012CFU/d，8周)能降低DAI、改善直腸出血、誘導(dǎo)再緩解且安全性良好[14]。然而亦有研究[15]發(fā)現(xiàn)VSL#3介入治療可改變腸腔內(nèi)和黏膜菌群組成，并由此促進氧化偶氮甲烷(AOM)/IL-10-/-結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌小鼠模型的腫瘤發(fā)生。VSL#3治療IBD的作用機制不明，推測可能與調(diào)節(jié)抗原呈遞細胞有關(guān)，有待進一步研究。 有研究[16]探討了乳酸菌和雙歧桿菌對三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型大鼠結(jié)腸黏膜TLR4、TNF-α表達的影響，發(fā)現(xiàn)益生菌治療4周組兩者表達顯著低于對照組，提示益生菌可能通過抑制TLR4表達而下調(diào)TNF-α，進而在UC保護中起關(guān)鍵作用。

盡管現(xiàn)有證據(jù)表明益生菌輔助治療有利于誘導(dǎo)UC緩解，但益生菌與其他IBD治療藥物一樣存在不良反應(yīng)，如大腸桿菌Nissle1917同時具有益生菌活性和遺傳毒性[17]。尚需開展大規(guī)模臨床試驗以揭示不同益生菌制劑用于治療IBD的最佳劑量和療程。

三、脂肪酸

一項針對IBD患兒的多中心研究顯示，CD和UC患兒的超重/肥胖率分別為20.0%和30.1%[18]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)高飽和脂肪飲食可促進IL-10-/-小鼠結(jié)腸炎的發(fā)生，是高脂飲食參與遺傳易感個體IBD發(fā)病的直接證據(jù)，其機制可能為高飽和脂肪通過改變宿主膽汁酸成分而改變腸道菌群組成，導(dǎo)致機體免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)。高飽和脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠近端結(jié)腸上皮阻抗和緊密連接蛋白表達降低，TNF-α表達上調(diào)，糞便乳酸菌數(shù)量減少并與近端結(jié)腸上皮阻抗降低呈正相關(guān)，證實高脂飲食可改變腸道菌群組成，損傷腸屏障功能[20]。對健康個體的研究亦顯示飲食結(jié)構(gòu)與腸道菌群組成有關(guān)[21]。

具有抗IBD作用的脂肪酸主要是ω-3多不飽和脂肪酸(PUFAs)[2]，尤其是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。動物實驗顯示膳食補充ω-3磷蝦油對DSS結(jié)腸炎模型大鼠具有保護作用，可減輕炎癥和氧化應(yīng)激損傷[22]。然而一項關(guān)于ω-3 PUFAs(魚油)與IBD的系統(tǒng)綜述卻表明，現(xiàn)有資料并不支持補充ω-3 PUFAs用于治療活動性和非活動性IBD[23]。此外，有研究[24]發(fā)現(xiàn)在TNBS誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎模型大鼠中，芝麻油可通過抑制炎癥反應(yīng)和纖維化促進炎癥黏膜愈合。脂質(zhì)藥物米替福新(十六烷膽堿磷酸)可抑制T細胞增殖，并有效減輕T細胞轉(zhuǎn)移結(jié)腸炎小鼠模型的腸道炎癥，有望成為IBD治療的候選免疫調(diào)節(jié)劑[25]。

此外，膳食纖維可被腸道益生菌部分發(fā)酵或完全發(fā)酵，產(chǎn)生高濃度短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、乳酸等，降低腸道pH值，改善腸道菌群的繁殖環(huán)境，從而有益腸道健康。膳食纖維的抗IBD作用主要是由過氧化物酶體增生物激活受體-γ(PPAR-γ)、TNF-α、NO、IL-2所介導(dǎo)[2]，其攝入與CD發(fā)生風(fēng)險呈負相關(guān)[3]。

四、結(jié)語

飲食結(jié)構(gòu)對IBD的影響已在回顧性病例對照研究中得到廣泛探討，但尚需開展設(shè)計嚴(yán)謹?shù)娜梭w試驗加以驗證。研究植物化學(xué)成分、益生菌和脂肪酸對IBD的治療作用，應(yīng)同時關(guān)注其誘導(dǎo)緩解和預(yù)防復(fù)發(fā)作用，具體作用機制和確切療效有待進一步的研究加以證實。

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