洪原城，黃鑫城，范洪濤，黃種杰

(中國(guó)人民解放軍第180醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福建醫(yī)科大學(xué)第180教學(xué)醫(yī)院，福建 泉州 362000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者由于出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難，會(huì)引起焦慮、低氧血癥和高碳酸血癥等，常常會(huì)并發(fā)意識(shí)障礙，其病因較為復(fù)雜[1]，肺性腦病、低滲性腦病及外源性藥物的影響都可以誘發(fā)該病[2]，其發(fā)病與各種細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的氣道及肺部炎癥反應(yīng)有關(guān)。作為炎癥因子，干擾素-γ(Interferon-gamma，IFN-γ)主要可以介導(dǎo)細(xì)胞免疫，促進(jìn)T細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫；白介素-1β(Interleukin 1β，IL-1β)則是重要的促炎細(xì)胞因子，參與機(jī)體的炎癥、免疫調(diào)節(jié)過程。一氧化氮(nitric oxide，NO)是神經(jīng)系統(tǒng)重要的信號(hào)分子，具有很強(qiáng)的氧化還原特性，與氧相互作用可以形成活性更強(qiáng)的氧化劑，從而造成細(xì)胞的氧化性損傷。本研究通過檢測(cè)COPD并發(fā)意識(shí)障礙患者血清IFN-γ、IL-1β、NO水平，探討細(xì)胞因子IFN-γ、IL-1β及NO在COPD合并意識(shí)障礙中水平變化的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院呼吸內(nèi)科2008年8月至2011年11月收治的COPD合并意識(shí)障礙患者60例，COPD及意識(shí)障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)分別參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[3]和《常見癥狀·診斷學(xué)》[4]。60例患者作為治療組，其中男性14例，女性16例，年齡50～68歲，平均(58.6±3.5)歲。以30例門診健康體檢者作為正常對(duì)照，其中男性16例，女性14例，年齡55～70歲，平均(59.3±3.8)歲，各組間性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。兩組受試者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

治療組患者予以抗感染、止咳祛痰平喘、霧化、擴(kuò)張支氣管、短期糖皮質(zhì)激素及控制性氧療等綜合治療，同時(shí)維持患者水鹽電解質(zhì)平衡。對(duì)照組不予任何處理。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清IFN-γ、IL-1β 的水平 于實(shí)驗(yàn)首日清晨空腹抽取各組受試對(duì)象靜脈血，-20℃保存?zhèn)溆醚?，采用ELISA方法檢測(cè)血清IFN-γ、IL-1β 的水平，試劑盒由美國(guó)R&D公司提供，操作方法按照說明書進(jìn)行。

1.3.2 血清NO水平 取備用血清，以硝酸還原酶法檢測(cè)NO水平，試劑盒由武漢御和生物有限公司提供，操作方法嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。結(jié)果以光電比色計(jì)比色，540 nm波長(zhǎng)讀取測(cè)定管與校準(zhǔn)管消光值。計(jì)算得標(biāo)本NO水平(μmol/L)。

1.3.3 動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo) 測(cè)定所有研究對(duì)象動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)PaO2、PaCO2、pH值等變化。

1.3.4 格拉斯哥評(píng)分 所有受試者進(jìn)行格拉斯哥評(píng)分(Glasgow Coma Scale，GCS)，以觀察患者神志狀況的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療組患者治療前后臨床癥狀、神志情況比較

經(jīng)過綜合治療后，治療組60例患者，58例呼吸逐漸平穩(wěn)，氣促得到明顯緩解；共27例神志轉(zhuǎn)清，30例患者意識(shí)障礙也得到不同程度的改善；3例無顯著改變。

2.2 各組受試者IFN-γ、IL-1β水平，見表1。

表1 各組受試者IFN-γ、IL-1β水平的比較

*P<0.01，與對(duì)照組比較；#P<0.01，與治療前比較。

2.3 各組受試者動(dòng)脈血?dú)夥治?，見?

表2 各組受試者動(dòng)脈血?dú)獾谋容^

*P<0.01，與對(duì)照組比較；#P<0.01，與治療前比較。

2.4 各組受試者的GCS評(píng)分比較，見表3。

表3 各組受試者GCS評(píng)分比較

*P<0.01，與對(duì)照組比較；#P<0.01，與治療前比較。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病(COPD)屬慢性氣道炎癥性疾病，氣道、肺實(shí)質(zhì)異常炎癥反應(yīng)和肺血管重塑與COPD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]，其炎癥發(fā)生與體內(nèi)細(xì)胞因子的調(diào)控失衡密不可分。氣道炎性特征是氣道壁大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，管腔內(nèi)以嗜中性粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞作用為主[6]。IFN-γ是由Th1細(xì)胞所分泌的特征性細(xì)胞因子[7]，可以刺激單核、巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)它們釋放炎癥蛋白和炎癥介質(zhì)，參與 COPD的氣道炎癥[8]。IL-1β能激活巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，在肺內(nèi)可引起以粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的肺部炎癥[9]，另外還能促進(jìn)T細(xì)胞分泌IFN-γ[10]，從而與IFN-γ相互作用調(diào)控著COPD的發(fā)生發(fā)展。

我們的研究顯示，治療組治療前IFN-γ、IL-1β水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，說明COPD患者的血清IFN-γ、IL-1β水平呈異常升高，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。Marjanovic等[11]報(bào)道，COPD患者經(jīng)治療后IL-1β和IFN-γ等因子表達(dá)均顯著減少。表1也顯示，經(jīng)過治療后，治療組患者的血清IFN-γ、IL-1β水平均降低，與治療前相比有顯著差異(P<0.05)，雖高于對(duì)照組但無顯著差異(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)再次證實(shí)了IFN-γ、IL-1β與COPD的發(fā)病密切相關(guān)。有研究表明，IFN-γ、IL-1β可誘導(dǎo)產(chǎn)生NO，NO與O2結(jié)合產(chǎn)生過氧化亞硝基 ONOO—，可使多種酶失活，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，損傷腦神經(jīng)元[12]。通過實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)治療組患者治療前NO水平顯著高于對(duì)照組水平(P<0.05)，治療后其NO水平明顯降低接近于正常水平(P>0.05)。由此我們推測(cè)，高水平的IFN-γ、IL-1β使NO水平異常升高，對(duì)腦神經(jīng)元產(chǎn)生了氧化損傷，導(dǎo)致了意識(shí)障礙的發(fā)生。

另外，由于血清IFN-γ、IL-1β水平的異常升高，誘發(fā)COPD，導(dǎo)致患者呼吸困難，引起焦慮、低氧血癥和高碳酸血癥等，低氧血癥可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致腦間質(zhì)水腫引起認(rèn)知功能障礙與意識(shí)障礙，高碳酸血癥會(huì)引起頭痛、淡漠、健忘甚至昏迷[13]。從表2可以看出，治療組治療前pH值及PaO2均低于對(duì)照組，PaCO2顯著高于對(duì)照組，PaCO2過高，使腦細(xì)胞內(nèi)pH值下降，腦細(xì)胞酸中毒達(dá)到一定程度就會(huì)產(chǎn)生意識(shí)改變，導(dǎo)致意識(shí)障礙的發(fā)生。圖1顯示治療組治療前的GCS評(píng)分僅為10.1，顯著低于對(duì)照組及治療后組(P<0.05)；我們觀察，治療組57例患者的神志都有顯著的改善，其GCS評(píng)分略低于對(duì)照組，但無顯著差異(P>0.05)。從這一方面說明血清IFN-γ、IL-1β水平升高可能參了與COPD合并意識(shí)障礙的發(fā)病。

綜上，IFN-γ、IL-1β作為細(xì)胞炎癥因子可能參與了COPD合并意識(shí)障礙的發(fā)生發(fā)展，降低IFN-γ、IL-1β水平可以下調(diào)NO水平，緩解患者的病情，為該病的治療提供了重要的理論依據(jù)。

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