伏鎧文，肖秀麗

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科，四川 瀘州 646000)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害婦女健康，近年來其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，在我國的部分地區(qū)已上升至女性惡性腫瘤發(fā)病率之首位[1]，并出現(xiàn)發(fā)病年齡年輕化的傾向，給乳腺癌的防治提出了挑戰(zhàn)。近期的研究發(fā)現(xiàn)Twist基因在胚胎發(fā)育、誘導(dǎo)細胞移動及組織塑形中起重要作用，Twist基因異常表達與乳腺癌的發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移、血管生成及細胞耐藥關(guān)系密切。本文就Twist基因與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系情況作一綜述。

1 Twist的結(jié)構(gòu)和功能

不同的物種之間，Twist的DNA序列和其蛋白產(chǎn)物的氨基酸序列均呈高度保守特性，而且具有高度的同源性，其中小鼠源Twist和人源Twist氨基酸序列具有96%的相似性[2]。人類Twist基因位于染色體7p21．2，包含2個外顯子和1個內(nèi)含子，第1個外顯子長為772 bp，內(nèi)含子長為536 bp，mRNA全長1 669 bp，編碼202個氨基酸組成的Twist蛋白[3]。Twist蛋白分子量約為21kDa，等電點為9.6，氨基末端具有極性親水性，羧基末端無極性相對疏水性[4]。Twist基因是具有編碼堿性的具有螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)域(basic-Helix-loop-Helix，bHLH)的轉(zhuǎn)錄因子，屬于bHLH蛋白家族成員[3]。Twist基因在動物胚胎發(fā)育及分化過程中起關(guān)鍵調(diào)控作用，能夠誘導(dǎo)細胞移動及組織塑形，高表達于胚胎期中胚層細胞[5]。

2 Twist與腫瘤相關(guān)因子的關(guān)系

目前的研究發(fā)現(xiàn)，Twist在多種腫瘤中表達上調(diào)，Twist通過調(diào)控腫瘤相關(guān)因子的表達，從而影響腫瘤細胞的凋亡、抑制分化，誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，參與腫瘤的血管生成及腫瘤的耐藥，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。

2.1 Twist與P53

p53基因是至今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關(guān)性最高的抑癌基因[6]，具有調(diào)控細胞周期、維持基因組穩(wěn)定、促進細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成等生物學(xué)作用。Twist作為轉(zhuǎn)錄因子可通過p53依賴或非依賴信號通道參與細胞周期及凋亡的調(diào)控，Twist的異常表達可以通過阻斷P53腫瘤抑制通道，導(dǎo)致p53介導(dǎo)的細胞周期停滯，同時Twist的異常表達也抑制了P53的促進凋亡作用，導(dǎo)致腫瘤細胞的形成[7]。以往的研究證實p53發(fā)生突變后，發(fā)生癌變的概率將顯著提升，在人類約75%的癌中均發(fā)現(xiàn)突變p53蛋白[8]。近年來對乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)Twist基因與P53基因啟動子上的HOXA5相互結(jié)合，共同調(diào)節(jié)P53上游調(diào)控因子讀碼框蛋白(alternative reading frame，ARF)的表達，阻止p53翻譯后的修飾，導(dǎo)致P53的失活，從而促進腫瘤細胞形成[9-10]。

2.2 Twist與VEGF

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)被認為是最重要的血管生成因子之一，它能夠促進血管內(nèi)皮細胞的生長和增殖。腫瘤血管生成在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中具有重要作用，惡性腫瘤細胞的持續(xù)生長必須依賴于新生血管的形成，才能提供足夠的營養(yǎng)和氧，帶走代謝產(chǎn)物；VEGF在大多數(shù)惡性腫瘤均表達增加，并誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成，改變新生血管通透性，促進腫瘤細胞進入血液，轉(zhuǎn)移到遠處組織[11]。Mironchik等[12]研究發(fā)現(xiàn)，用Twist轉(zhuǎn)染乳腺癌MCF-7細胞系后VEGF的合成增加，接種Twist表達陽性的MCF-7細胞系到嚴(yán)重免疫缺陷小鼠體內(nèi)，構(gòu)建移植瘤模型，通過功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，F(xiàn)MRI)分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤的血管容量增加且血管通透性增高，血管生成加快，腫瘤增大明顯。Gerecht-Nir等[13]通過對人胚胎發(fā)育血管形成相關(guān)基因之一的VEGF表達的研究，也發(fā)現(xiàn)有Twist基因的表達上調(diào)。這些研究結(jié)果表明了Twist的異常表達可以促進VEGF的合成，與惡性腫瘤的生長轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

2.3 Twist與E-cadherin和N-cadherin及EMT

眾多研究表明EMT是腫瘤進展的重要步驟[14]，EMT的主要細胞學(xué)改變表現(xiàn)為上皮細胞失去極性及細胞間的粘附性、細胞骨架發(fā)生改變、細胞移動能力增加等，這些過程與上皮黏附素(E-cadherin)向神經(jīng)黏附素(N-cadherin)轉(zhuǎn)換密切相關(guān)[15]。 E-cadherin表達下調(diào)被認為是EMT的標(biāo)志事件，而N-cadherin上調(diào)是細胞獲得運動遷徙能力的顯著標(biāo)志。Twist基因作為轉(zhuǎn)錄因子通過對 E-cadherin和 N-cadherin表達的調(diào)節(jié)誘導(dǎo)了MET的發(fā)生[16]。而在乳腺患者癌中，Twist過量表達與其靶基因E-cadherin下調(diào)及N-cadherin上調(diào)顯著相關(guān)，Twist能抑制E-cadherin的啟動、促進EMT在腫瘤發(fā)病機制中扮演重要的角色[17]。Hennessy等[18]將人永生化乳腺上皮細胞(HMLE)經(jīng)EMT誘導(dǎo)，獲得的間質(zhì)腫瘤細胞具有干細胞特征，Twist在內(nèi)的各種EMT的誘導(dǎo)因素使乳腺癌干細胞表現(xiàn)出自我更新能力和多向分化能力，具有明顯的進展期的乳腺癌細胞的特性，揭示了Twist及EMT有利于惡性腫瘤細胞脫離原發(fā)病灶，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，促進繼發(fā)性腫瘤的產(chǎn)生。Vesuna等[19]培養(yǎng)能穩(wěn)定過量表達Twist的人乳腺癌細胞系(MCF-7/Twist)，發(fā)現(xiàn)Twist的過量表達誘導(dǎo)了EMT，而且有部分染色體發(fā)生異常和畸變，這也可能是腫瘤惡性程度增加，侵襲力增強的原因之一。

3 Twist與乳腺癌的關(guān)系

Yang等[20]通過對小鼠乳腺腫瘤細胞系體內(nèi)和體外的系列實驗研究，分析比較基因表達圖譜發(fā)現(xiàn)：①Twist的異常表達與乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)；②利用RNA干擾技術(shù)抑制乳腺癌細胞中Twist的表達，結(jié)果顯示乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量與速率顯著下降；③Twist結(jié)合到E-cadherin啟動子區(qū)的E-box序列抑制其轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致E-cadherin介導(dǎo)的細胞間的粘附作用降低，同時誘導(dǎo)產(chǎn)生多種間充質(zhì)標(biāo)志物和增強了癌細胞的侵襲能力。根據(jù)這些研究結(jié)果和已知的Twist在胚胎期的調(diào)控作用，可以推測Twist能夠通過EMT促進乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移。

近年來發(fā)現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子3 (signal transducer and activator of transcription3，STAT3)也參與了乳腺癌的進展。Ling等[21]利用RNA干擾技術(shù)沉默STAT3的表達，觀察小鼠體內(nèi)乳腺腫瘤的生長狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)在敲除STAT3的細胞中Twist不表達，乳腺癌細胞的增殖率保持不變，而侵襲能力顯著降低。該研究表明STAT3可以通過誘導(dǎo)Twist的表達，促進乳腺癌的轉(zhuǎn)移。另一項針對乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)Twist基因啟動子存在STAT3的結(jié)合位點，STAT3可以通過該結(jié)合位點調(diào)控Twist的轉(zhuǎn)錄，STAT3的活化增加了Twist的表達，而抑制STAT3的活性則Twist的表達將顯著降低，將導(dǎo)致乳腺癌細胞的遷徙、侵襲和集落形成能力的減弱[22]。Cheng等[23]發(fā)現(xiàn)Twist可以誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白激酶Bβ(protein kinases，PKBβ，又稱AKT2)，增加了細胞的致癌性，指出STAT3、Twist和AKT2形成一個功能信號軸參與乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。以上研究表明STAT3 和Twist的表達水平之間存在強相關(guān)性，活化STAT3可以誘導(dǎo)Twist的表達，從而促進乳腺癌細胞的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移。

一些微小RNA可能參與了乳腺腫瘤的轉(zhuǎn)移，Ma等[24]研究發(fā)現(xiàn)microRNA-10b(miR-10b)在轉(zhuǎn)移性乳腺癌細胞中高表達并調(diào)節(jié)其遷移和侵襲。Twist轉(zhuǎn)錄因子通過直接結(jié)合到miR-10b增強子來啟動miR-10b的表達，而miR-10b又能抑制編碼homeobox D10的翻譯，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移基因—RhoC的表達增加。同時也發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性乳腺癌中miR-10b 的表達水平與臨床進展關(guān)系密切?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，可以推測Twist通過調(diào)控miR-10b的轉(zhuǎn)錄間接增加了RhoC的表達，從而促進乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

Eckert等[25]證明了血小板衍生生長因子受體α(platelet derived growth factor receptor-α，PDGFRα)是Twist的直接靶基因，Twist通過誘導(dǎo)PDGFRα的生成激活Src激酶，從而促進乳腺癌細胞侵襲性偽足的形成，這種偽足能降解細胞外基質(zhì)，是導(dǎo)致惡性腫瘤侵襲性生長的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，因此Twist間接誘發(fā)侵襲性偽足的形成被認為是乳腺癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移的一種新的機制。

4 Twist與乳腺癌的診斷及治療

長期以來，組織病理學(xué)診斷是腫瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”和臨床治療的基礎(chǔ)。近年來的許多文獻報道提示在不同的腫瘤類型和分期中，Twist的表達具有顯著的差異性，例如何春年等[26]研究發(fā)現(xiàn)，Twist基因在甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)中的陽性表達率為100%，其靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為100%，94.0%和78.0%，遠高于對照組的濾泡狀腺瘤(follicular adenomas，F(xiàn)A)和良性乳頭病變(benign papillary lesions，BPL)，因此認為Twist可用于輔助診斷PTC，并可應(yīng)用在對FA或BPL的鑒別診斷。Liu 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織與正常胃組織中的Twist陽性表達率分別為93.9%和2.9%。Twist在鼻咽癌和鼻咽部黏膜組織的表達率也具有差異性[28]。這些學(xué)者的研究為我們提供了腫瘤診斷和鑒別診斷新的思路，即是否可以利用Twist在良惡性病變中的表達差異性，將其作為一種新的診斷和鑒別診斷的分子標(biāo)志物，是否可以應(yīng)用到乳腺癌診斷以及不同亞型乳腺癌之間的鑒別診斷？肖雄升等[29]做了相應(yīng)的嘗試，研究了三種惡性程度不同乳腺癌細胞中Twist基因和及其蛋白的表達情況，結(jié)果顯示隨著轉(zhuǎn)移程度的增高Twist的表達也明顯增高，由此提示可以通過檢測乳腺腫瘤組織中的Twist基因及其蛋白表達水平初步判斷乳腺癌細胞的惡性程度及轉(zhuǎn)移潛能，為臨床評判乳腺癌的轉(zhuǎn)移、分期和選擇綜合治療方案提供佐證。

化療是治療乳腺癌的重要策略，可以減少腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，有效提高乳腺癌患者總生存率和無病生存率，但與之伴隨的腫瘤多藥耐藥性(multi drug resistance，MDR)的不斷出現(xiàn)，從很大程度上影響了腫瘤的藥物治療，是導(dǎo)致乳腺癌患者化療失敗的主要原因之一。近年來的研究表明，Twist 在促進腫瘤進展的過程中，不僅能夠抑制凋亡和通過EMT促進腫瘤轉(zhuǎn)移，還能促進腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象[30]。Vesuna等[19]通過對人類多種乳腺癌細胞株的研究發(fā)現(xiàn)，在不同癌細胞株中Twist表達水平均不相同，且Twist表達水平高的乳腺癌細胞株較Twist表達低水平的乳腺癌細胞株對紫杉醇的耐藥性強，在腫瘤細胞耐藥相關(guān)基因激活導(dǎo)致發(fā)生耐藥的同時，伴隨著轉(zhuǎn)移相關(guān)信號通路的激活，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達增高，促進了轉(zhuǎn)移的發(fā)生。另外，癌細胞的侵襲能力與多藥耐藥性之間存在著相關(guān)性，但具體機制尚不明確。Cheng等[31]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細胞中Twist上調(diào)Akt2的表達，抑制細胞凋亡，癌細胞的移動侵襲能力和對紫杉醇的耐藥性將會增加，進一步通過RNA干擾技術(shù)證實AKT2是Twist下游的功能性調(diào)節(jié)介質(zhì)，Twist-AKT2信號不僅可以增強癌細胞的侵襲能力，而且對抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性也發(fā)揮重要作用。李軍林等[32]對乳腺癌MCF-7/Twist穩(wěn)定表達細胞株的多藥耐藥性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定表達Twist的細胞株對阿奇霉素、紫杉醇、長春新堿和羥喜樹堿具有明顯的耐藥性，耐藥相關(guān)分子P糖蛋白(P-glycoprotein，PGP)和乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)轉(zhuǎn)錄和表達明顯上調(diào)。以上研究表明Twist的表達增強了乳腺癌細胞的多藥耐藥性，可能通過調(diào)控PGP和BCRP的表達，影響抗癌藥物的攝取和外排。

越來越多的研究表明腫瘤治療后復(fù)發(fā)的根源在于腫瘤干細胞(cancer stem cells，CSCs)的存在，CSCs具有自我更新、分裂增殖能力、DNA修復(fù)活性和耐藥等特性，而其耐藥性使CSCs能抵抗化療藥物的作用，因此，CSCs被認為是造成腫瘤耐藥的最根本原因[33]。Li等[34]通過對乳腺癌MCF-7和宮頸癌Hela細胞的研究發(fā)現(xiàn)，Twist的表達上調(diào)可誘導(dǎo)與EMT相關(guān)的細胞形態(tài)學(xué)變化，導(dǎo)致癌細胞出現(xiàn)干細胞樣特征，如腫瘤球的形成以及表達CD44和ALDH等干細胞標(biāo)志物，并且推測Twist誘發(fā)EMT后，癌細胞產(chǎn)生耐藥性是由于癌細胞具有了干細胞樣特性。Banerjee等[35]研究發(fā)現(xiàn)ARTN可以維持細胞的干細胞樣特性，促進了乳腺癌細胞的化療藥物耐藥性和放療輻射抵抗性，Twist通過調(diào)節(jié)ARTN蛋白的表達，對維持癌細胞的干細胞特性及其耐藥性發(fā)揮重要作用。

5 結(jié)語

綜上所述，Twist的異常表達，與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移以及腫瘤的耐藥性關(guān)系密切，可以幫助臨床醫(yī)生對乳腺癌的早期診斷、治療、預(yù)后及有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移做出更準(zhǔn)確的判斷。但是我們對Twist的生物學(xué)特性和在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中的機制仍未完全明確，有待進一步研究。在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，以Twist為重要診斷分子標(biāo)志物和基因靶點的治療將可能成為乳腺癌治療的又一重要研究方向。因此，對Twist功能的進一步研究可能為乳腺癌及其他惡性腫瘤的治療翻開新的篇章。

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