陸秀萍 姜海行 覃山羽 雷榮娥 謝明智 李曉敏

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，南寧市 530021)

膽管細胞癌約占消化道腫瘤的3%，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率和死亡率都呈現(xiàn)上升的趨勢。當患者被診斷膽管癌時往往已經(jīng)處于疾病進展期，其預后較差[1]。根據(jù)Silva等[2，3]研究報道，手術(shù)后切緣陰性的膽管癌患者，1年、3年、5年的生存率分別為85%～100%、45%～80%、30%～45%。因此，為提高膽管癌患者生存率，需要較好的診斷工具以促進對膽管癌的早期診斷。傳統(tǒng)的US、CT、MRI、MRCP對膽管擴張診斷的敏感性很高，然而這些成像模式不能確定膽管擴張的病因、病灶的位置或病灶的范圍，介入方法如內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)、膽道刷檢及活檢可用于下一步的協(xié)助診斷。但即使如此，仍有1/3的患者是診斷不明確的[4]。膽管內(nèi)超聲(intraductal ultrasonography，IDUS)是通過ERCP途徑將微型超聲探頭插入膽管內(nèi)進行檢查。1992年Yasuda等[5，6]將IDUS應用于膽胰疾病的診斷。膽管狹窄于IDUS圖像上具有特征性表現(xiàn)。有研究表明，IDUS的應用使ERCP對良惡性膽管狹窄診斷的準確性從58%上升至90%[7，8]。本文就IDUS在膽管狹窄性疾病的超聲圖像特征、IDUS對膽管癌的診斷、IDUS引導下聯(lián)合靶向膽管刷檢等研究進展做一綜述。

1 IDUS于良惡性膽管狹窄中的成像特征

1.1 正常膽管IDUS聲像圖 正常膽總管壁厚度為1～2 mm，20 MHz IDUS顯示膽總管壁為三層結(jié)構(gòu)，膽管壁由內(nèi)向外其聲像圖呈強回聲-低回聲-強回聲，內(nèi)層強回聲為膽總管黏膜層及界面波；中層低回聲為纖維肌層及外筋膜；外層強回聲為漿膜下組織層。但是，臨床上顯示膽總管壁多為兩層結(jié)構(gòu)[9，10]。

1.2 惡性膽管病變IDUS聲像圖 可表現(xiàn)為膽管壁偏心性增厚、管壁結(jié)構(gòu)破壞、層次不清或消失；其特征是沿膽管壁向腔內(nèi)突出的低回聲軟組織影、膽管外層高回聲雜亂斷裂聲像、出現(xiàn)周圍淋巴結(jié)腫大及血管浸潤[9，10]。

IDUS是在導絲引導下將微型高頻率超聲探頭插入膽管內(nèi)，這使大多數(shù)患者避免十二指腸乳頭切開；IDUS可以以超聲探頭為中心360°徑向?qū)崟r顯示膽管及其周圍組織的超聲圖像，其可見深度約為20 mm，分辨率達到0.1 mm[11]。而IDUS在提供詳細的高分辨率的膽道超聲圖像同時，并沒有明顯延長ERCP操作時間。此外，盡管遠處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能超出超聲設(shè)備的成像領(lǐng)域，IDUS仍可以對惡性腫瘤進行局部區(qū)域分期，以利于患者盡早接受手術(shù)治療，提高患者預后[12]。而根據(jù)上述IDUS對膽管狹窄患者診斷的準確性達83%～90%。Tamada等[13]的一項多重回歸分析表明，對于膽管內(nèi)外表現(xiàn)為無柄狀腫瘤、腫瘤直徑>10.0 mm及膽管壁不規(guī)則增厚、中斷都是預測惡性膽管狹窄的獨立變量。根據(jù)這些診斷依據(jù)，Meister等[11]研究指出，IDUS對膽管癌的診斷更具優(yōu)越性，診斷的敏感性達97.6%。然而也應該特別注意良性膽管狹窄在IDUS上也可表現(xiàn)為不對稱性膽管壁增厚，如原發(fā)性硬化性膽管炎。有研究表明放置膽道支架大于14 d則可導致膽管壁的增厚，這可能是炎癥反應的結(jié)果[14]。因此，對影響膽管壁增厚的因素要有更好的理解，才更利于對膽管狹窄性疾病的鑒別診斷。

2 IDUS對膽管癌的診斷

當腹部超聲或CT提示膽道系統(tǒng)擴張時，MRCP和(或)ERCP將被應用于下一步的診療措施中。根據(jù)Ang等[15]對MRCP與ERCP的比較，其對良惡性膽管狹窄鑒別診斷的準確性分別為58%和76%；而另一項前瞻性的研究表明，腹部超聲顯示不明原因膽總管擴張>8 mm且處于非黃疸階段的肝外膽管癌，MRCP對其診斷的敏感性達90%[16]。然而MRCP無法得到膽管癌的組織病理學診斷，這將會延誤患者的診治；對于膽管癌患者如不予積極治療措施，95%患者將于1～2年內(nèi)死亡。ERCP可以介入膽道系統(tǒng)進行膽管造影和膽道刷檢，Park等[17]研究表明ERCP診斷膽管癌的敏感性和特異性分別為74%和70%。由此可見對于MRCP、ERCP對膽管癌診斷的準確性仍不是很高，應該尋求更好的診斷方法以提高對膽管癌診斷的準確性。IDUS聯(lián)合ERCP已被報道可以提高膽管癌的診斷準確性。對于良惡性膽管狹窄的鑒別，ERCP+IDUS比MRCP能夠提供更可靠和精確的信息。Inui等[7，18]研究表明，IDUS對鑒別診斷膽管狹窄性疾病的準確性為89.1%、敏感性為91.1%、特異性為84%；而另一項研究報道IDUS對膽管癌診斷的準確性達到83%～90%[7]。IDUS對于原發(fā)性硬化性膽管炎背景下膽管癌患者的診斷也具有一定優(yōu)勢，Tischendorf等[19]研究中根據(jù)IDUS上表現(xiàn)為膽管壁結(jié)構(gòu)中斷、膽管壁不對稱增厚及團快性占位致膽管腔狹窄作為診斷惡性依據(jù)，其對膽管癌診斷的敏感性和特異性為87.5%和90.6%，該研究的40例患者中只有1例假陰性和3例假陽性結(jié)果。

3 IDUS對膽管癌的分期

膽管癌的分期是根據(jù)原發(fā)病灶大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移情況進行判斷。根據(jù)IDUS超聲圖像上腫瘤大小回聲和膽管壁層次結(jié)構(gòu)情況可對膽管癌進行T分期。然而實際上并不能區(qū)分T1和T2期腫瘤，因為IDUS圖像上不能完全區(qū)分纖維肌層和漿膜下組織層，且內(nèi)部低回聲層對應的不僅是纖維肌層，也包括一部分肌層周圍的結(jié)締組織。因此即使病灶局限于內(nèi)部的低回聲層，提示為T2期(腫瘤侵犯肌層周圍結(jié)締組織)，但也可以是T1期(腫瘤存在黏膜層)，所以通過IDUS辨別T1和T2期腫瘤是困難的[20]。根據(jù)Menzel等[21]研究報道，IDUS對腫瘤T分期的準確性為77.7%；而另一項對174例膽管惡性腫瘤患者的研究中表明IDUS對膽管癌的T1、T2和T3分期診斷的準確性分別為84%、73%和71%[11]。對于膽管癌的N分期，IDUS次于EUS；EUS與IDUS比較對膽管癌N分期診斷準確性分別為60%～64.9%和40%～62.5%[21，22]；因為IDUS的高分辨率限制其聲波穿透的深度，從而影響他對遠處病灶的評估。而根據(jù)Tamada等[23]的描述，超聲圖像上表現(xiàn)為低回聲邊界清楚病灶、直徑>5.3 mm的圓形淋巴結(jié)被認為是惡性腫大淋巴結(jié)，而一個形狀不規(guī)則直徑較小的淋巴結(jié)被認為是炎性腫大淋巴結(jié)，用這一診斷標準的IDUS評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確性提升至75%～78%。

IDUS對膽管癌縱向擴張范圍的評估也有較高的準確性。根據(jù)Tamada等[24]研究報道，與ERCP相比，IDUS對膽管癌向肝臟縱向擴張診斷的準確性為84%與47%(P<0.05)，膽管癌向十二指腸縱向擴張診斷的準確性為86%與43%(P<0.05)；而ERCP和IDUS對膽管癌總體縱向擴張范圍診斷的準確性分別為60%和90%[25]。

為提升膽管癌診斷的準確性及評估其侵犯周圍組織結(jié)構(gòu)的情況，近年來3D-IDUS也被應用于對膽管癌的診斷。3D-IDUS能對所獲取的圖像數(shù)據(jù)進行重建，使病灶多平面顯示，從而更有利于判斷腫瘤的形態(tài)、腫瘤沿管壁生長情況及其侵犯周圍組織結(jié)構(gòu)的情況[26]。有研究報道，3D-IDUS對評估腫瘤侵犯門靜脈的準確性為100%[7，27]，而IDUS為92%～100%；3D-IDUS對診斷腫瘤侵犯胰腺的準確性為90%，而IDUS為80%。而Inui等[28]研究表明3D-IDUS的缺陷在于對腫瘤縱向擴展范圍的評估。

4 ERCP聯(lián)合IDUS及膽道刷檢對膽管癌的診斷

雖然IDUS對膽管癌的診斷有較高的準確性和敏感性，但其不能取得組織細胞學診斷。獲取膽管組織細胞標本的途徑包括ERCP過程中的膽道刷檢、活檢或是兩者的聯(lián)合應用。研究表明ERCP時進行膽道刷檢對膽管癌診斷的特異性可達100%[17，29]，而敏感性較低，僅23%～80%；其診斷低敏感性在于膽管刷檢所獲取細胞數(shù)量較少及獲取細胞存在細胞分裂有關(guān)。且對比狹窄膽管進行擴張?zhí)幚砬昂竽懝芩z，對膽管癌診斷的敏感性差異沒有統(tǒng)計學差異，而擴張前和擴張后刷檢結(jié)果的聯(lián)合分析可使膽管癌診斷的準確性從35%升至44%(P=0.001)[30]；改進刷子的長度和硬度亦不能改善診斷的結(jié)果[29]。而Weber等[31]報道膽管下段癌患者經(jīng)乳頭活檢的敏感性為84%～89%；對于肝門部膽管癌單純刷檢的敏感性為41.4%，活檢的敏感性為53.4%，刷檢聯(lián)合活檢的敏感性為60.3%。由此可見，對于膽管癌的診斷，通過單純的膽道刷檢和(或)活檢得到病因診斷的準確性還是較低的。而IDUS不僅可以在超聲圖像上提供良惡性依據(jù)，而且在X線引導下可以協(xié)助對病灶定位，以促進靶向細胞的刷檢，從而提高診斷的陽性率。另有研究表明[32，33]，IDUS聯(lián)合膽道刷檢對膽管癌診斷的準確性為80.85%、敏感性為86.87%。而Farrell等[34]研究表明，對于懷疑惡性膽管癌而細胞刷檢陰性時加用IDUS對診斷的準確性為92%、敏感性和特異性分別為90%和93%。

為提高細胞學診斷的陽性率，數(shù)字化圖像分析(DIA)和熒光原位雜交技術(shù)(FISH)已被用于提高膽管細胞學診斷的敏感性。對于細胞數(shù)量有限的標本DIA和FISH都是有用的。DIA是觀察單個細胞內(nèi)DNA成分情況，F(xiàn)ISH則是分析DNA內(nèi)多條染色體的情況[26]。一項前瞻性的研究中表明，當常規(guī)的細胞學刷檢陰性時，與常規(guī)細胞學相比，F(xiàn)ISH可以增加診斷的敏感性(30%～60%)，特異性為98%；而常規(guī)細胞學特異性為100%[35]；DIA的敏感性和特異性沒有特殊變化。對于膽管刷檢和活檢均為陰性的患者，DIA、FISH和DIA聯(lián)合FISH預測診斷惡性病變的準確性分別為14%、62%和67%[36]。這些研究表明FISH是一項重要的改進細胞學診斷能力的技術(shù)。

此外，超聲內(nèi)鏡引導下細針穿刺活檢術(shù)(EUS-FNA)也是一項提高細胞學診斷率的方法。有2項前瞻性的研究評價了EUS-FNA在膽管狹窄性疾病中的診斷價值。在第1項研究中41例肝門部狹窄患者均進行 EUS-FNA，其對膽管癌診斷的準確性、敏感性和特異性分別為91%、89%和100%[37]。在第2項研究中，28例無法通過常規(guī)刷檢或活檢進行診斷的患者亦全部進行EUS-FNA，其診斷膽管癌的準確性、敏感性和特異性分別為88%、86%和100%[38]；且EUS-FNA具有識別區(qū)域或遠處淋巴結(jié)能力。由此可見EUS-FNA對于膽管癌患者的診斷也具有積極作用，使其他方法仍不能明確診斷的膽管癌患者可得到及時診斷，而不延誤患者接受手術(shù)治療的機會，也避免了對良性膽管狹窄患者進行錯誤手術(shù)。

5 小 結(jié)

IDUS對膽管癌的診斷起著重要作用，依據(jù)膽管癌于IDUS上有特征性的聲像圖像表現(xiàn)可以提高對腫瘤的檢測率，尤其在原發(fā)性硬化性膽管炎背景下對膽管癌的檢出率也較高。IDUS對于膽管癌的T分期和縱向擴張范圍診斷的準確性較高，但由于其穿透深度的限制，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期不足。而3D-IDUS的應用可以促進對膽管癌浸潤范圍的判斷。ERCP過程中聯(lián)合IDUS和膽管刷檢可以提高膽管癌診斷的陽性率，而對細胞學檢測新方法，F(xiàn)ISH技術(shù)的應用可以增加對數(shù)量有限的腫瘤標本的檢出率。對細胞刷檢陰性尤其肝門部膽管癌時，可以用EUS-FNA方法，其可以提高診斷的準確性。

[1] Blechacz B,Komuta M,Roskams T,et al.Clinical diagnosis and staging of cholangiocarcinoma[J].Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology,2011,8(9):512-522.

[2] Silva MA,Tekin K,Aytekin F,et al.Surgery for hilar cholangiocarcinoma;a 10 year experience of a tertiary referral centre in the UK[J].European Journal of Surgical Oncology,2005,31(5):533-539.

[3] Jarnagin WR,Bowne W,Klimstra DS,et al.Papillary phenotype confers improved survival after resection of hilar cholangiocarcinoma[J]. Annals of Surgery,2005,241(5):703-712;discussion 712-704.

[4] Glasbrenner B,Ardan M,Boeck W,et al.Prospective evaluation of brush cytology of biliary strictures during endoscopic retrograde cholangiopancreatography[J].Endoscopy,1999,31(9):712-717.

[5] Yasuda K,Mukai H,Nakajima M,et al.Clinical application of ultrasonic probes in the biliary and pancreatic duct[J].Endoscopy,1992,24(Suppl 1):370-375.

[6] Furukawa T,Naitoh Y,Tsukamoto Y,et al.New technique using intraductal ultrasonography for the diagnosis of diseases of the pancreatobiliary system[J].Journal of Ultrasound in Medicine,1992,11(11):607-612.

[7] Stavropoulos S,Larghi A,Verna E,et al.Intraductal ultrasound for the evaluation of patients with biliary strictures and no abdominal mass on computed tomography[J].Endoscopy,2005,37(8):715-721.

[8] Krishna NB,Saripalli S,Safdar R,et al.Intraductal US in evaluation of biliary strictures without a mass lesion on CT scan or magnetic resonance imaging:significance of focal wall thickening and extrinsic compression at the stricture site[J].Gastrointest Endosc,2007,66(1):90-96.

[9] 中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡分會ERCP學組,ERCP診治指南(2010版)(二)[J].中華消化內(nèi)鏡雜志,2010,27(4):169-172.

[10] Nguyen K,Sing JT,Jr.Review of endoscopic techniques in the diagnosis and management of cholangiocarcinoma[J].World Journal of Gastroenterology,2008,14(19):2995-2999.

[11] Meister T,Heinzow HS,Woestmeyer C,et al.Intraductal ultrasound substantiates diagnostics of bile duct strictures of uncertain etiology[J].World Journal of Gastroenterology,2013,19(6):874-881.

[12] Victor DW,Sherman S,Karakan T,et al.Current endoscopic approach to indeterminate biliary strictures[J].World journal of gastroenterology,2012,18(43):6197-6205.

[13] Tamada K,Tomiyama T,Wada S,et al.Endoscopic transpapillary bile duct biopsy with the combination of intraductal ultrasonography in the diagnosis of biliary strictures[J].Gut,2002,50(3):326-331.

[14] Varadarajulu S,Eloubeidi MA.The role of endoscopic ultrasonography in the evaluation of pancreatico-biliary cancer[J].The Surgical Clinics of North America,2010,90(2):251-263.

[15] Ang TL,Fock KM.Intraductal ultrasound in biliary disorders[J].Journal of Gastroenterology and Hepatology,2008,23(10):1468-1470.

[16] Sai JK,Suyama M,Kubokawa Y,et al.Early detection of extrahepatic bile-duct carcinomas in the nonicteric stage by using MRCP followed by EUS[J].Gastrointest Endosc,2009,70(1):29-36.

[17] Park MS,Kim TK,Kim KW,et al.Differentiation of extrahepatic bile duct cholangiocarcinoma from benign stricture:findings at MRCP versus ERCP[J].Radiology,2004,233(1):234-240.

[18] Inui K,Yoshino J,Miyoshi H.Differential diagnosis and treatment of biliary strictures[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2009,7(11):S79-S83.

[19] Tischendorf JJW,Meier PN,Schneider A,et al.Transpapillary intraductal ultrasound in the evaluation of dominant bile duct stenoses in patients with primary sclerosing cholangitis[J].Scandinavian Journal of Gastroenterology,2007,42(8):1011-1017.

[20] Tamada K,Kanai N,Ueno N,et al.Limitations of intraductal ultrasonography in differentiating between bile duct cancer in stage T1 and stage T2:in-vitro and in-vivo studies[J].Endoscopy,1997,29(8):721-725.

[21] Menzel J,Poremba C,Dietl KH,et al.Preoperative diagnosis of bile duct strictures-comparison of intraductal ultrasonography with conventional endosonography[J].Scandinavian Journal of Gastroenterology,2000,35(1):77-82.

[22] Fujita N,Noda Y,Kobayashi G,et al.Intraductal ultrasonography (IDUS) for the diagnosis of biliopancreatic diseases[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2009,23(5):729-742.

[23] Tamada K,Ushio J,Sugano K.Endoscopic diagnosis of extrahepatic bile duct carcinoma: Advances and current limitations[J].World Journal of Clinical Oncology,2011,2(5):203-216.

[24] Tamada K,Nagai H,Yasuda Y,et al.Transpapillary intraductal US prior to biliary drainage in the assessment of longitudinal spread of extrahepatic bile duct carcinoma[J].Gastrointest Endosc,2001,53(3):300-307.

[25] Choi ER,Chung YH,Lee JK,et al.Preoperative evaluation of the longitudinal extent of borderline resectable hilar cholangiocarcinoma by intraductal ultrasonography[J].Journal of Gastroenterology and Hepatology,2011,26(12):1804-1810.

[26] Levy MJ,Baron TH,Clayton AC,et al.Prospective evaluation of advanced molecular markers and imaging techniques in patients with indeterminate bile duct strictures[J].The American Journal of Gastroenterology,2008,103(5):1263-1273.

[27] Inui K,Miyoshi H.Cholangiocarcinoma and intraductal sonography[J].Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America,2005,15(1):143-155,x.

[28] Inui K,Yoshino J,Okushima K,et al.Intraductal EUS[J].Gastrointest Endosc,2002,56(4 Suppl):S58-62.

[29] Fogel EL,deBellis M,McHenry L,et al.Effectiveness of a new long cytology brush in the evaluation of malignant biliary obstruction:a prospective study[J].Gastrointest Endosc,2006,63(1):71-77.

[30] de Bellis M,Fogel EL,Sherman S,et al.Influence of stricture dilation and repeat brushing on the cancer detection rate of brush cytology in the evaluation of malignant biliary obstruction[J].Gastrointest Endosc,2003,58(2):176-182.

[31] Weber A,von Weyhern C,Fend F,et al.Endoscopic transpapillary brush cytology and forceps biopsy in patients with hilar cholangiocarcinoma[J].World Journal of Gastroenterology,2008,14(7):1097-1101.

[32] Soyuer I,Tasdemir A,Gursoy S,et al.Endoscopic biliary tract brush cytology in 54 cases[J].Turk J Med Sci,2010,40(5):807-812.

[33] Liu F,Li F,Zhou Y,et al.Intraductal ultrasound improves diagnostic yield for ERCP and cytology brushing in detecting malignant bile duct strictures for patients without biliary mass lesions on CT or MRI[C].Gastrointest Endosc,2008,67(5):AB228.

[34] Farrell RJ,Agarwal B,Brandwein SL,et al.Intraductal US is a useful adjunct to ERCP for distinguishing malignant from benign biliary strictures[J].Gastrointest Endosc,2002,56(5):681-687.

[35] Gonda TA,Glick MP,Sethi A,et al.Polysomy and p16 deletion by fluorescence in situ hybridization in the diagnosis of indeterminate biliary strictures[J].Gastrointest Endosc,2012,75(1):74-79.

[36] Fritcher EGB,Kipp BR,Halling KC,et al.A multivariable model using advanced cytologic methods for the evaluation of indeterminate pancreatobiliary strictures[J].Gastroenterology,2009,136(7):2180-2186.

[37] Fritscher-Ravens A,Broering DC,Knoefel WT,et al.EUS-guided fine-needle aspiration of suspected hilar cholangiocarcinoma in potentially operable patients with negative brush cytology[J].The American Journal of Gastroenterology,2004,99(1):45-51.

[38] Eloubeidi MA,Chen VK,Jhala NC,et al.Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy of suspected cholangiocarcinoma[J].Clinical Gastroenterology and Hepatology,2004,2(3):209-213.