陳小燕，陳志曄，董 釗 綜述 吳士文，于生元 審校

綜 述

偏頭痛發(fā)作間歇期神經影像學研究進展

陳小燕1，陳志曄2，董 釗1綜述 吳士文3，于生元1審校

偏頭痛，間歇期；擴散張量成像；鐵離子;形態(tài)測量學;功能影像學

偏頭痛是一種常見的神經內科原發(fā)性疾病, 具有疼痛程度重、反復發(fā)作的特點，常伴有惡心嘔吐、畏光畏聲，發(fā)作時影響正常工作生活。其發(fā)病機制尚存在許多疑問，目前主要有血管源性學說、皮質擴散性抑制學說和三叉神經血管學說。神經影像技術的發(fā)展為進一步了解偏頭痛的發(fā)生機制提供了很大的幫助。近幾十年來,有學者采用正電子發(fā)射計算機斷層掃描(positron emission computed tomagraphy, PET)和功能磁諧振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)等技術對偏頭痛的先兆和發(fā)作期腦代謝和灌注的變化做了大量的觀察，揭示了偏頭痛先兆的皮質擴布抑制發(fā)生機制。偏頭痛發(fā)作期存在多個腦區(qū)的功能異常，與偏頭痛的觸發(fā)及相關的臨床癥狀有關。而偏頭痛發(fā)作間歇期的功能和結構影像學提示偏頭痛存在某些腦區(qū)持續(xù)的功能異常和結構改變，進一步提示偏頭痛是一種慢性中樞神經系統(tǒng)疾病。筆者主要針對偏頭痛發(fā)作間歇期的神經影像學應用和進展進行文獻回顧。

1 偏頭痛與卒中和腦白質病變

既往不少研究顯示，偏頭痛有可能增加卒中風險，在吸煙、年輕人、有先兆、頻繁發(fā)作、口服避孕藥的患者中風險更高[1]，常見卒中發(fā)生區(qū)域為小腦或分水嶺區(qū)，通常為無癥狀梗死，其中一種機制認為與血管內皮功能失常有關。Perko等[2]對偏頭痛患者靜脈輸注L-精氨酸(NO前體，血管擴張劑)，用經顱多普勒測量大腦后動脈和大腦中動脈的血流，發(fā)現偏頭痛患者大腦后動脈血管反應性比健康對照組低，而大腦中動脈與健康對照組相當。Arkink等[3]采用磁共振灌注成像發(fā)現有先兆偏頭痛患者發(fā)作間期左側額中回低灌注，無先兆偏頭痛患者左側顳中回和顳下回低灌注。

偏頭痛患者深部腦白質病變比健康對照組多，白質病變大多位于后循環(huán)系統(tǒng)，而且頭痛發(fā)作頻率越高，白質病變越多,女性偏頭痛者是白質病變的獨立危險因素[4]。白質改變可能代表微血管病變所致膠質增生和髓鞘脫失，具體發(fā)生機制不明，存在以下多種假說：低灌注、微栓子、線粒體功能紊亂、遺傳性小血管病變、免疫異常有關等[4，5]。Dinia等[6]對有先兆偏頭痛患者進行縱向MRI掃描，平均隨訪33.2個月，發(fā)現19.5%的患者出現新發(fā)白質病變，新發(fā)數量與先兆期時間和偏頭痛發(fā)作頻率有相關性。但也有研究通過觀察慢性偏頭痛患者的頭顱MRI，并未發(fā)現比發(fā)作性偏頭痛患者的后循環(huán)梗死樣病灶更多，得出偏頭痛發(fā)作頻率并不是后循環(huán)梗死樣病變的危險因素[7]。這種結論的不一致性尚需更大樣本量的研究，需排除過度使用藥物導致偏頭痛慢性化的影響，以及限制腦血管病的危險因素，盡量減少混雜因素的干擾。

2 鐵離子沉積

高分辨MRI顯示中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray，PAG)鐵沉積，提示疼痛抑制神經網絡異常[8]，更大的基于人群的研究顯示50歲以下偏頭痛患者殼核、蒼白球、紅核鐵沉積多于正常對照組[9]，鐵沉積量與病程長短和發(fā)作頻率有關。Tepper等[10]采用MRI評估基底節(jié)及疼痛調節(jié)核團的鐵沉積，發(fā)現蒼白球的T2信號可以鑒別發(fā)作性和慢性偏頭痛，提示該技術可評估偏頭痛的發(fā)作頻率。疼痛抑制系統(tǒng)鐵沉積可能是疼痛處理系統(tǒng)核團反復激活的生理反應，在偏頭痛慢性化過程中有一定作用[11]。

3 灰質結構的形態(tài)學測量

磁共振基于體素的形態(tài)測量學(voxel based morphometry,VBM)技術是目前測量灰質結構差別最常用的方法。偏頭痛患者比正常對照組PAG密度增大，有先兆偏頭痛PAG和腦橋背外側密度比無先兆偏頭痛高。偏頭痛患者額顳葉灰質密度減小，這些患者對任務轉換的反應時間較慢，提示額葉灰質密度減少與執(zhí)行功能損害有關。 灰質密度減小程度與年齡、病程、T2異常信號多少有明顯相關性[12-14]。偏頭痛患者雙側前扣帶回、左側杏仁核、左側頂葉島蓋、運動/前運動皮質、眶額皮質、島葉灰質減少，灰質減少程度與發(fā)作頻率和病程長短明顯相關[15，16]。以上研究提示，偏頭痛反復發(fā)作選擇性損害疼痛處理網絡相關的區(qū)域，但VBM灰質密度改變的機制并不十分明確，可能反映樹突復合體的改變、軸突數量的改變或僅僅是水內容物的改變。這種改變是偏頭痛的發(fā)作原因還是結果目前存在爭議。從多個研究發(fā)現，灰質改變的程度和病程長短及發(fā)作頻率有關，更加提示VBM灰質密度的改變是偏頭痛的一種結果，這種結果甚至可能是可逆的[17]。Maleki等[18]采用Freesurfer圖像分析軟件對高分辨核磁進行分析發(fā)現，高頻發(fā)作的偏頭痛患者雙側尾狀核體積明顯大于低頻發(fā)作偏頭痛患者，提示基底神經核團參與偏頭痛傳入網絡。Granziera等[19]采用高分辨皮質厚度測量法及磁共振彌散張量成像(diffusion tensior imaging，DTI)檢測發(fā)現先兆和非先兆偏頭痛患者運動加工視皮質(MT+和 V3A)厚度增加，臨近的白質也有異常，這可能是偏頭痛患者視皮質高興奮性導致的結構改變，并且無先兆偏頭痛患者可能也存在靜默的皮質擴布抑制發(fā)病機制。也有研究對更大樣本量的偏頭痛患者采用基于表面的形態(tài)學測量方法未發(fā)現相關灰質厚度改變[20]。因此，基于以上對偏頭痛形態(tài)學測量的不一致性及不同測量方法的運用，尚需更多大樣本的研究去證實。

4 擴散張量成像

DTI可以發(fā)現影響到水彌散的顯微結構病灶，可以反應白質纖維素的完整性。DaSilva及同事發(fā)現偏頭痛患者體感皮層增厚，PAG腹外側各向異性減少[21]。Szabo及同事采用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計分析(Tract-Based Spatial Statistics)發(fā)現偏頭痛患者右額葉白質集群各向異性減少，同一區(qū)域的平均彌散和放射彌散增加。概率纖維追蹤顯示這些集群連接到疼痛網絡(眶額皮質、島葉、丘腦、中腦背側)。提示偏頭痛患者腦部存在適應不良的可塑性改變或白質失整合[22]。王靜杰等[23]采用DTI技術發(fā)現偏頭痛患者存在中腦導水管周圍灰質(PAG)、黑質(SN)、紅核(RN)的微觀結構改變，其中PAG的結構損傷具有選擇性。

5 腦功能影像學改變

任璐等[24]采用靜息態(tài)fMRI觀察偏頭痛發(fā)作間歇期神經元活動特征，顯示偏頭痛患者右側枕葉、右側距狀裂周圍皮質、右側楔葉全腦低頻振幅(ALFF)值顯著高于對照組，左側島葉、左側額下回三角部、左側額下回眶部ALFF值顯著低于對照組，頭痛發(fā)作越頻繁，視覺皮質ALFF值越低；病例組右側小腦局部一致性(ReHo)值顯著高于對照組；視覺皮質、額下回、島葉與相關腦區(qū)的功能連接發(fā)生改變；提示偏頭痛患者頭痛發(fā)作間期疼痛調節(jié)相關腦區(qū)功能異常，視覺皮質興奮性增高，這有助于進一步理解偏頭痛的發(fā)病機制。靜息態(tài)fMRI顯示偏頭痛患者中腦導水管周圍灰質(PAG)與疼痛感受和體感傳導通路的腦區(qū)有較強的聯(lián)系，而且發(fā)作頻率越高關聯(lián)性越強；PAG與參與疼痛調節(jié)的腦區(qū)(前額皮層，前扣帶回，杏仁核)關聯(lián)減弱，有痛覺超敏的偏頭痛患者較無痛覺超敏的偏頭痛者減弱更明顯，提示疼痛下行環(huán)路失抑制，疼痛感受區(qū)域高興奮性[25]。Moulton等[26]對偏頭痛發(fā)作間期的患者進行熱刺激，采用fMRI發(fā)現偏頭痛患者腦干契狀核比正常對照組功能降低，提示腦干功能異常導致下行痛覺抑制功能減低和中樞敏化。三叉神經熱性痛刺激時，偏頭痛患者比正常對照組在前扣帶回的膝狀旁區(qū)和腦橋激活更明顯，而體感皮層激活較弱，腦橋激活與頭痛相關失能有關，提示偏頭痛患者抗頭痛系統(tǒng)活性增強，當遇到與正常對照同樣的痛刺激時，就會出現補償性的重組來調節(jié)疼痛感受[27]。

Sarchielli等[28]采用磁共振波譜成像(MRS)發(fā)現，有先兆偏頭痛患者相對無先兆偏頭痛患者和正常對照人群枕葉NAA峰減低，Lac峰輕微增高，提示先兆偏頭痛患者枕葉皮質線粒體功能減低。Sandor及同事對先兆偏頭痛患者進行視覺刺激，發(fā)現復雜先兆偏頭痛患者只有視覺皮質在受刺激時Lac峰增高，而視覺先兆偏頭痛患者視覺皮質靜息態(tài)Lac峰即增高，刺激時未進一步增高，提示復雜先兆偏頭痛受刺激時存在潛在的代謝異常壓力，先兆偏頭痛主要存在線粒體代謝異常[29]。

6 功能和結構的關系

Rocca等[30]采用fMRI和DTI測量給予任務時皮質的激活和白質的改變，發(fā)現偏頭痛患者運動任務對側主要體感皮質激活而且輔助運動區(qū)喙移位。輔助運動區(qū)喙移位程度與經DTI證實的皮質下?lián)p害程度相關，提示皮質功能的改變可能繼發(fā)于不同程度皮質下結構的改變。Maleki等[31]采用fMRI和結構核磁檢測發(fā)現高頻發(fā)作的偏頭痛患者比低頻發(fā)作者尾狀核、殼核、蒼白球對疼痛刺激反應低；中央后回增厚，功能激活，提示對反復感覺傳入的適應；扣帶回變薄，活性變低，島葉皮質增厚，功能增強，提示偏頭痛反復發(fā)作導致感覺和情感加工網絡產生了不同的適應性變化。Tessitore等[32]采用靜息態(tài)fMRI和VBM技術研究，發(fā)現無先兆偏頭痛患者前額葉和顳葉的默認模式網絡(DMN)聯(lián)系減少，功能的改變與偏頭痛患者腦結構異常、臨床、 神經生理特點沒有相關性，他們提出假設DMN的異?？赡芘c行為處理比如對壓力的適應不良有關。

新型神經影像技術在探索偏頭痛的發(fā)生、維持及相關臨床癥狀的病理生理機制上發(fā)揮了重要作用。不僅偏頭痛發(fā)作期存在腦功能改變，間歇期也存在多處腦功能改變。此外，偏頭痛的腦結構也存在著變化，某些結構的變化可能繼發(fā)于偏頭痛的反復發(fā)作，因為結構變化的程度與偏頭痛發(fā)作頻率和病程有關。需要更多縱向的研究來驗證這些結構的變化是偏頭痛患者本身存在的異常還是頭痛發(fā)作繼發(fā)的改變，如果偏頭痛的反復發(fā)作是造成腦結構改變的根本原因，提示需要更有效的治療去控制偏頭痛的反復發(fā)作。此外，新型神經影像技術對一些難以鑒別的頭痛可作為輔助診斷的工具，甚至可能作為藥物治療選擇和療效判斷的生物學標志。

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(2013-10-26收稿 2013-12-20修回)

(責任編輯 武建虎)

解放軍總醫(yī)院苗莆基金項目，課題編號：12KMM39

陳小燕，在讀博士，主治醫(yī)師，E-mail：abilitywin@163.com

100853北京, 解放軍總醫(yī)院: 1.神經內科, 2. 放射科磁共振室; 3. 100039北京, 武警總醫(yī)院神經內科

于生元，E-mail: yusy1963@126.com

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