徐春燕 黃杰安

廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化科(530021)

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率位列惡性腫瘤的第三位[1]。多年來，國內外對結直腸癌的發(fā)病機制和治療方法進行了廣泛的研究以期降低發(fā)病率和死亡率，但其仍是美國癌癥患者的第二死因[2]，浸潤和轉移是結直腸癌患者死亡的主要原因。明確有效的預測和預后標記物有利于結直腸癌的治療[3]。研究表明結腸癌轉移相關基因1(MACC1)可能為結直腸癌轉移的一個獨立預后指標，有望成為結直腸癌基因治療的靶點之一[4]。Shirahata等[5]發(fā)現(xiàn)，TNM Ⅳ期結直腸癌患者中的MACC1表達較Ⅰ～Ⅲ期明顯增加，并與轉移和預后密切相關。MACC1與其他腫瘤轉移亦密切相關。因此，研究MACC1表達及其調控機制對結直腸癌等腫瘤的防治具有重要意義。本文就MACC1在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其表達調控機制作一綜述。

一、MACC1的結構及其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

MACC1是由Stein等[4]于2009年最先發(fā)現(xiàn)并命名的與結腸癌轉移相關的基因，隨后大量研究證實MACC1在結直腸癌和其他多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

1. MACC1的結構：MACC1位于人類7號染色體上(7p21.1)，包含7個外顯子和6個內含子，編碼的cDNA全長包含2 559個基因，編碼的蛋白質由852個氨基酸組成。MACC1蛋白可存在于細胞質和細胞核內。MACC1蛋白包含四個結構域：ZU5、SH3以及兩個C端死亡結構域[4]。此外，MACC1基因中還存在多種單核苷酸多態(tài)性[6]。

2. MACC1對結直腸癌發(fā)生、發(fā)展的作用：Shirahata等[5]發(fā)現(xiàn)MACC1表達與結直腸癌腹膜轉移以及TNM分期較晚顯著相關(P均<0.05)。在一項納入了317例接受結腸癌根治術治療的患者的研究[7]中，發(fā)現(xiàn)MACC1在結腸癌中的陽性表達率明顯高于癌旁正常結腸組織(P<0.05)，MACC1陽性表達者的腫瘤體積較陰性表達者大，臨床分期更晚，淋巴結轉移和遠處轉移的發(fā)生率高(P均<0.05)，說明MACC1表達與結腸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關。Stein等[4]發(fā)現(xiàn)結腸癌細胞中MACC1蛋白能催化肝細胞生長因子(HGF)受體(Met)轉錄以及調控HGF/Met信號，并認為MACC1是通過調控Met轉錄而發(fā)揮作用的。已有研究表明正常的HGF/c-Met信號轉導在胚胎發(fā)育、組織損傷修復中起重要作用，而異常HGF/c-Met信號轉導與腫瘤發(fā)生、侵襲和轉移密切相關[8]。然而，Ren等[9]的研究發(fā)現(xiàn)結直腸腺瘤發(fā)展為原位癌時MACC1表達上調，原位癌進展為早期侵襲性癌時表達進一步增加；從腺瘤發(fā)展為T1期腺癌(腫瘤侵犯黏膜下層)時Met表達無明顯改變，而進展為T2期腺瘤(腫瘤侵犯固有肌層)時Met表達顯著增加；MACC1和Met高表達可能與遠處轉移有關。說明MACC1表達的逐步提高可能是結直腸癌發(fā)展的關鍵點，可能單獨促進癌的發(fā)生和早期浸潤性生長。Harpaz等[10]發(fā)現(xiàn)在炎癥性腸病(IBD)相關性結腸炎、異型增生、早期結腸癌中MACC1與Met的表達不平行，提示MACC1促進結腸癌的發(fā)生不依賴Met表達。

3. MACC1參與其他腫瘤的發(fā)生、發(fā)展：Hagemann等[11]發(fā)現(xiàn)MACC1可增強多形性惡性膠質瘤細胞增殖、轉移和腫塊形成的能力，而c-Met抑制劑則使MACC1誘導腫瘤轉移和形成腫塊的能力下降；MACC1表達與病理分級呈正相關，并與患者預后較差有關。說明MACC1對預測惡性膠質瘤患者的預后和靶向治療具有重要意義。Zhang等[12]發(fā)現(xiàn)在骨肉瘤組織中MACC1 mRNA和蛋白表達較正常骨組織顯著增高，并與臨床分期和遠處轉移密切相關，MACC1高表達者的生存期明顯低于低表達者，說明MACC1對骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。胡興勝等[13]發(fā)現(xiàn)MACC1蛋白表達隨腫瘤分化程度的降低、T分期的增加、淋巴結轉移和TNM分期的增加而增加，Cox分析顯示MACC1為非小細胞癌的獨立預后因素，說明MACC1可能參與非小細胞癌的進展并可作為預測預后的生物標記物。此外，MACC1還參與了胃癌、乳腺癌、膽囊癌等多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

二、MACC1基因的表達調控

MACC1基因的表達調控機制目前尚未完全明確，可能與c- Jun氨基端激酶(JNK)通路和微小RNA(miRNA)有關。

1. MACC1與JNK信號轉導通路的關系：Arlt等[14]認為MACC1基因表達的調控模型是由MAPK信號轉導通路介導的，調控MACC1基因轉錄為蛋白并釋放入細胞質。真核細胞中JNK信號轉導通路為MAPK信號轉導通路之一。c-Jun為亮氨酸拉鏈家族成員，磷酸化的c-Jun常以同二聚體或異二聚體復合物的形式發(fā)揮作用。Juneja等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，在結直腸腫瘤中c-Jun和Sp1表達與MACC1顯著相關(P=0.000 7和P=0.02)，Sp1參與MACC1基因的轉錄調節(jié)，而c-Jun蛋白能識別MACC1基因啟動子。因此，c-Jun蛋白可能是MACC1基因表達調控的關鍵生物分子，MACC1基因表達調控可能受JNK通路的影響。

2. MACC1與miR-143的關系：miRNA是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類具有調控功能的內源性非編碼RNA，其大小約20～25個核苷酸。成熟miRNA由較長的初級轉錄物經一系列核酸酶剪切加工而產生，隨后組裝至RNA誘導的沉默復合體，通過堿基互補配對的方式識別靶mRNA，并根據(jù)互補程度的不同指導沉默復合體降解靶mRNA或阻遏靶mRNA翻譯。miRNA參與調節(jié)多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相關信號轉導通路，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。人類腫瘤中的miRNA表達譜與疾病診斷、分期、進展、預后以及治療效果密切相關，其中miR-143扮演了重要角色。近期研究[16]表明，miR-143與MACC1表達密切相關，miR-143序列中的5’-UGA GAU G-3’與MACC1 3’UTR的相關堿基可配對結合，從而調控MACC1表達，miR-143表達下調可使MACC1表達上調，MACC1可能為miR-143的靶基因。因此，miR-143可能直接調控MACC1表達。

三、MACC1與腫瘤細胞轉移的相關機制

高表達MACC1基因可促進多種腫瘤細胞的轉移，然而其具體機制尚未闡明。目前大量研究表明MACC1蛋白通過調控Met的轉錄從而增強腫瘤轉移，MACC1蛋白亦可能通過激活Akt/β-catenin信號轉導通路或促進細胞分泌基質金屬蛋白酶(MMPs)而調控細胞轉移。

1. MACC1與Met：有研究指出，MACC1蛋白從細胞質易位至細胞核而發(fā)揮作用，細胞核中的MACC1蛋白結合Met基因啟動子并激活Met的轉錄，導致Met蛋白不斷增加并結合更多的HGF分子，增強HGF/Met信號以及細胞運動和增殖能力，最終導致結直腸癌細胞轉移[14]。已有大量研究表明HGF/Met信號轉導通路參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。Valente等[17]證實c-Met表達活躍可增加淋巴結轉移的發(fā)生率，其陽性表達與乳腺癌臨床分期呈正相關，并通常提示預后不良。因此，MACC1蛋白易位至細胞核激活Met基因轉錄對促進腫瘤細胞轉移可能起主要作用。Voss等[18]的研究表明MACC1蛋白亞單位結構SH3結構域能與人凋亡相關因子配體(FasL)結合而相互作用，具體機制可能為ADAM10分解FasL產生N端碎片(NTF)，隨后SPPL2a使NTF解聚生成自由的胞內結構域(ICD)，ICD可易位至細胞核內調節(jié)相關基因的表達。盡管目前已發(fā)現(xiàn)SH3域蛋白與FasL的儲存、運輸和表面表達有關，但確切的胞內易位機制以及調節(jié)逆行信號轉導或FasL降解的機制仍未明確。還有研究[4]表明，如腫瘤細胞表達MACC1突變體(缺乏SH3結構域)，MACC1蛋白將喪失促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移的能力。因此，MACC1蛋白調控腫瘤細胞轉移的相關機制可能為[14-18]：MACC1蛋白的SH3結構域與FasL相互作用生成ICD，易位至細胞核結合Met基因啟動子并激活Met的轉錄，最終導致腫瘤的轉移，影響患者的治療效果和預后。

2. MACC1與Akt/β-catenin信號轉導通路：Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其Ser473位點可被PDK1磷酸化，磷酸化的Akt參與細胞凋亡、蛋白質合成、新陳代謝、細胞周期等進程。Akt信號轉導通路能調節(jié)腫瘤細胞的增殖和存活，與腫瘤侵襲轉移行為密切相關。已發(fā)現(xiàn)Akt信號轉導通路在人類多種腫瘤中失調。Meng等[19]的研究結果顯示在鼻咽癌細胞中MACC1表達上調可促進磷酸化Akt及其下游分子β-catenin的異常表達，提示MACC1蛋白增強鼻咽癌細胞增殖、侵襲和轉移的能力與Akt信號轉導通路密切相關。然而，其具體機制尚未闡明，有待進一步研究。

3. MACC1與MMPs：MMPs幾乎能降解細胞外基質中的各種蛋白成分，破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤侵襲轉移中起關鍵作用。Ⅳ型膠原酶為MMPs的重要成員，包括MMP-2和MMP-9。Gao等[20]發(fā)現(xiàn)MACC1表達上調引起肝癌細胞侵襲轉移增強與細胞分泌MMP-2、MMP-9增多密切相關，然而其具體機制尚未闡明。有研究[21]表明激活核因子(NF)-κB信號通路可使細胞分泌MMP-2、MMP-9增多。因此，MACC1可能通過激活NF-κB信號通路影響細胞分泌MMP-2、MMP-9，然而兩者表達受多種因素的影響，MACC1與MMP-2、MMP-9之間的具體機制有待進一步研究。

四、結語

綜上所述，MACC1在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，JNK信號轉導通路或miR-143分子可能參與了其表達調控。MACC1蛋白能通過激活Met轉錄及其隨后的信號轉導致使腫瘤發(fā)生轉移，且MACC1蛋白亦可能通過影響Akt/β-catenin信號通路以及細胞分泌MMP-2、MMP-9而發(fā)揮作用。然而，目前MACC1在腫瘤中的表達調控機制尚未完全闡明。針對該基因及其通路的研究對揭示結直腸癌或其他腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。

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