陳國勝 薛綺萍 許海塵 徐 偉 邵 耘 孫為豪

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院老年消化科(210029)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)，特別是中、重度AP(MSAP、SAP)是常見的急危重癥，老年MSAP、SAP患者病情重、并發(fā)癥多、病死率高。AP發(fā)病過程中常伴有胰腺微循環(huán)障礙、凝血和纖溶系統(tǒng)改變，血小板參數(shù)會發(fā)生一定的變化，從而影響疾病進程和預后。本研究旨在探討老年AP患者外周血中血小板參數(shù)[血小板計數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)]的變化特點以及烏司他丁(ulinastatin, UTI)治療對血小板參數(shù)和病情的影響。

對象與方法

一、病例資料

回顧性收集南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2009年8月至2013年12月收治的年齡≥60歲的AP患者217例，所有患者均無血液系統(tǒng)疾病史，符合中華醫(yī)學會消化病學分會胰腺疾病學組制訂的AP診斷標準[1]，根據(jù)病情嚴重程度分為輕度AP(MAP)、MSAP和SAP。MAP組80例，男57例，女23例，年齡60～82歲，平均72.8歲；膽源性53例，非膽源性27例；病程中無器官功能衰竭和并發(fā)癥。MSAP組71例，男48例，女23例，年齡60～76歲，平均68.5歲；膽源性49例，非膽源性22例；病程中有一過性器官功能衰竭54例，有局部并發(fā)癥10例，有全身并發(fā)癥7例。SAP組66例，男40例，女26例，年齡60～79歲，平均69.6歲；膽源性39例，非膽源性27例；入院時均存在器官功能衰竭。另選擇60例同期老年健康體檢者作為對照組，男35例，女25例，年齡60～78歲，平均67.9歲。三組AP組間病因構成以及四組間性別構成、年齡差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

二、治療方法

MAP組給予常規(guī)抑酸、抑酶、抗感染等治療。MSAP組中32例采用常規(guī)治療(禁食、胃腸減壓、抑酸、抑酶、抗感染等)，39例在常規(guī)治療的基礎上加用UTI(天普洛安?注射用UTI，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)。SAP組中26例采用常規(guī)治療，40例在常規(guī)治療的基礎上加用UTI。UTI用法為20萬單位加入 0.9% NaCl溶液20 mL中靜脈注射，每日2次 ，持續(xù)1周。

三、觀察指標和療效評價

主要觀察指標為入院24 h內(nèi)和治療1周后外周血PLT、MPV和PDW。其他指標包括主要臨床癥狀(腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等)、體征(上腹肌緊張、壓痛、反跳痛等)和其他實驗室指標(WBC、血淀粉酶、血糖、血鈣、血清ALT)。臨床癥狀和體征按程度分為4級，0級為無明顯癥狀和體征，1級為輕度，2級為中度，3級為重度[2]。

臨床療效評價[2]：①痊愈：10 d內(nèi)癥狀和體征消失，實驗室指標恢復正常。②顯效：10 d內(nèi)癥狀和體征進步2級或以上，或?qū)嶒炇抑笜?5%以上恢復正常。③有效：10 d內(nèi)癥狀和體征進步1級，或?qū)嶒炇抑笜?0%以上恢復正常。④無效：10 d內(nèi)癥狀和體征無改變或惡化、死亡?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

四、統(tǒng)計學分析

結 果

一、入院時和治療后血小板參數(shù)的變化

MAP組入院時PLT、MPV、PDW與對照組相比差異無統(tǒng)計 學意義；治療1周后與入院時相比，PLT無明顯變化，MPV、PDW顯著降低。MSAP、SAP組入院時PLT顯著低于MAP組，MPV、PDW顯著高于MAP組；治療1周后與入院時相比，PLT顯著增高，MPV、PDW顯著降低。不論是入院時還是治療后，MSAP與SAP組間PLT、MPV、PDW差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

二、MSAP、SAP組常規(guī)治療和UTI治療后血小板參數(shù)的變化

與常規(guī)治療相比，MSAP、SAP組UTI治療后PLT顯著增高，MPV、PDW顯著降低(表2)。

三、MSAP、SAP組常規(guī)治療和UTI治療的臨床療效

與常規(guī)治療相比，MSAP、SAP組UTI治療的總有效率顯著提高(表3)。

表2 MSAP、SAP組常規(guī)治療和UTI治療后血小板參數(shù)的變化

*與同組常規(guī)治療后比較，P<0.01

表1 四組血小板參數(shù)比較

組內(nèi)比較：與入院時比較，*P<0.05，**P<0.01；組間比較：與MAP組入院時比較，△P<0.05，▲P<0.01

表3 MSAP、SAP組常規(guī)治療與UTI治療臨床療效比較

*與同組常規(guī)治療比較，P<0.01

討 論

AP的發(fā)生、發(fā)展與胰腺微循環(huán)因素有密切聯(lián)系[3-4]。近年來，對胰腺微循環(huán)障礙與AP的關系有了更深入的了解，包括微血管內(nèi)皮細胞損傷、微血管通透性增加、胰腺缺血再灌注損傷、血液流變學改變、血小板聚集活化等，這些都是改變AP病程的重要因素。血小板是外周血中對化學和物理因素最敏感的成分，MSAP、SAP患者體內(nèi)大量血小板被破壞，釋放高濃度的血栓素A2(TXA2)等血管活性物質(zhì)，這些物質(zhì)一方面有強烈的縮血管作用，另一方面與內(nèi)皮細胞作用，進一步介導炎癥介質(zhì)釋放并作為炎癥介質(zhì)參與全身性炎癥反應綜合征(SIRS)，這可能是MAP患者病情惡化和SAP患者并發(fā)多器官功能障礙綜合征(MODS)和死亡的重要原因[5]。動物實驗表明AP發(fā)病早期即有PLT降低而活性增加[6]，人體研究亦顯示AP發(fā)病時PLT活性增加[7]。大體積的血小板代謝活躍，黏附、聚集力和止血性強，因此MPV和PDW可用于血小板活性的評估。

本組資料顯示，MAP組發(fā)病初期PLT、MPV、PDW水平接近對照組，而MSAP、SAP組PLT顯著低于MAP組，MPV、PDW顯著高于MAP組，提示老年MSAP、SAP患者體內(nèi)有大量血小板黏附、聚集而高度活化，造成循環(huán)血中血小板明顯減少，從而刺激骨髓反應性生成大體積血小板，導致MPV、PDW增高。治療1周后，MSAP、SAP組PLT顯著增高，但仍低于MAP組；MPV、PDW顯著降低，但仍高于MAP組。因此，監(jiān)測AP患者外周血中血小板參數(shù)的變化有助于病情判斷。入院時和治療后MSAP與SAP組間PLT、MPV、PDW差異均無統(tǒng)計學意義，因此建議在臨床工作中，老年MSAP患者應與SAP患者一樣得到足夠的重視和充分的治療，否則病情易進一步加重而轉(zhuǎn)變成SAP。

UTI是從人尿液中提取的蛋白酶抑制劑，其對AP的藥理作用為廣泛抑制與AP發(fā)生、發(fā)展有關的彈性蛋白酶、胰蛋白酶、磷脂酶A2等的活性和釋放，從而減輕胰酶再損傷，阻斷細胞因子和炎癥介質(zhì)介導的炎癥級聯(lián)反應，減少并發(fā)癥發(fā)生。UTI對血小板具有保護作用，其機制為抑制纖溶酶，進而抑制血小板活化，維持血小板形態(tài)完整，保護其黏附、聚集等功能，改善血小板花生四烯酸代謝，減少TXA2產(chǎn)生，對抑制血小板釋放活性物質(zhì)以及維護血小板正常聚集功能、血管正常舒縮功能和內(nèi)皮細胞的完整性具有重要意義[8]。

老年MSAP、SAP患者并存疾病和并發(fā)癥多，如治療不及時或不當，病情會進一步惡化，出現(xiàn)MODS等嚴重并發(fā)癥，病情危急，病死率高。目前，老年AP患者的治療以非手術治療為主，即使有手術指征，也要嚴格選擇手術時機和手術方式；應及時采取積極的綜合治療，治療措施要到位，早期足量、全面用藥并密切監(jiān)護，發(fā)現(xiàn)問題須及時處理，以防止病情惡化。本研究結果顯示，與常規(guī)治療相比，UTI治療能迅速增高老年MSAP、SAP患者的外周血PLT，降低其MPV和PDW，表明UTI治療可降低患者的血小板活性，減少血小板活性因子釋放，減輕全身炎癥反應程度。從臨床療效來看，UTI治療能顯著提高老年MSAP、SAP患者的臨床有效率(總有效率分別達92.3%和90.0%)，緩解病情，減少病情惡化和死亡，改善病程和預后。

綜上所述，老年MSAP、SAP患者的血小板參數(shù)變化與MAP患者明顯不同，可反映其病情嚴重程度。UTI不僅可抑制胰蛋白酶活性，減輕胰腺本身的損傷，還可有效降低血小板活性，減少炎癥因子釋放，從而減輕全身炎癥反應程度，延緩或預防并發(fā)癥發(fā)生，對老年AP患者有較好的治療和預防病情惡化作用。

1 中華醫(yī)學會消化病學分會胰腺疾病學組，中華胰腺病雜志編輯委員會，中華消化雜志編輯委員會. 中國急性胰腺炎診治指南(2013年, 上海)[J]. 胃腸病學, 2013, 18 (7): 428-433.

2 上海烏司他丁臨床試驗協(xié)作組. 國產(chǎn)烏司他丁治療急性胰腺炎的多中心臨床研究[J]. 中華消化雜志, 2001, 21 (5): 293-296.

3 Cuthbertson CM, Christophi C. Disturbances of the micro-circulation in acute pancreatitis[J]. Br J Surg, 2006, 93 (5): 518-530.

4 Uhlmann D, Ludwig S, Geissler F, et al. Importance of microcirculatory disturbances in the pathogenesis of pancreatitis[J]. Zentralbl Chir, 2001, 126 (11): 873-878.

5 余文，吳偉，張少輝，等. 急性胰腺炎發(fā)病機理的研究進展[J]. 中國普外基礎與臨床雜志, 2006, 13 (6): 733-736.

6 Lukaszyk A, Bodzenta-Lukaszyk A, Gabryelewicz A, et al. Blood platelet function in canine acute pancreatitis with reference to treatment with Nafamostat mesilate (FUT-175)[J]. Thromb Res, 1992, 65 (2): 229-239.

7 Mimidis K, Papadopoulos V, Kotsianidis J, et al. Alterations of platelet function, number and indexes during acute pancreatitis[J]. Pancreatology, 2004, 4 (1): 22-27.

8 Zaitsu M, Hamasaki Y, Tashiro K, et al. Ulinastatin, an elastase inhibitor, inhibits the increased mRNA expression of prostaglandin H2 synthase-type 2 in Kawasaki disease[J]. J Infect Dis, 2000, 181 (3): 1101-1109.